O papel dos receptores de cininas na Glomeruloesclerose segmentar e focal experimental

Abstract

A glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) e uma das principais causas de insufiCiência renal cronica (IRC) no mundo. E uma doenca caracterizada por lesoes fibroticas glomerulares e tubulares associadas ao acometimento das celulas epiteliais viscerais (podocitos), o que leva a perda da permeseletividade glomerular e consequente proteinuria. Modelos experimentais de GESF sao desenvolvidos por meio da utilizacao de drogas que induzem sinais que mimetizam a GESF humana, dentre essas drogas, uma que vem sendo citada classicamente na literatura e a Adriamicina (ADM). Devido a morbidade e mortalidades elevadas das doencas renais, diversos estudos acerca de mecanismos renoprotetores em humanos e modelos experimentais vem sendo desenvolvidos. Dentre esses estudos, destacam-se aqueles acerca do papel dos sistemas das cininas. Diversos trabalhos evidenciam o importante papel desse sistema, em especial de seus receptores, o B1RBK e o B2RBK, amenizando ou exacerbando a progressao de varios modelos experimentais. Apesar de varios dados da literatura apontarem os receptores de cininas, como alvo terapeutico em doencas renais, nenhum trabalho ate o momento tinha mostrado o papel dos mesmos na progressao da GESF. Nosso trabalho visou estudar o papel dos receptores de cininas na progressao da GESF induzida por ADM. Verificamos um aumento da expressao dos receptores de cininas ao longo da progressao da GESF, em especial do B1RBK 24h e do B2RBK 7 dias apos administracao da ADM. O proximo passo foi a ativacao do receptor B1RBK, atraves da utilizacao de um agonista especifico, o DABK. Esse agonista aumentou os indices de proteinuria e albuminuria dos animais em comparacao ao grupo somente tratado com ADM, alem de contribuir para diminuicao da expressao de moleculas podocitarias como a podocina. Por outro lado, o uso do antagonista especifico de B1RBK, o DALBK, que preveniu, e o mais importante reverteu diversos sinais da GESF. O uso desse antagonista aumentou a expressao de mRNA e proteinas de moleculas podocitarias, como a nefrina, podocina e alfa-actinina-4, alem de prevenir o aumento de sinais fibroticos , pro-inflamatorios e a infiltracao de macrofagos, caracteristicos da GESF. Essa protecao foi evidenciada com a observacao da preservacao da arquitetura podocitaria no grupo de animais tratados com DALBK, associada a prevencao do desenvolvimento da esclerose segmentar. Em uma segunda parte de nosso trabalho modulamos a participacao do receptor B2RBK, com o uso de um antagonista especifico, o HOE-140. O uso de HOE-140, assim como o DALBK, preveniu e reverteu diversos sinais da GESF, como aumento de citocinas proinflamatorias, infiltracao de macrofagos associada a um aumento de moleculas quimioatratoras para os mesmos e esclerose glomerular associada a proteinuria e albuminuria. Mesmo em longo prazo, o bloqueio dos receptores de cininas, tanto o B1RBK quanto o B2RBK foram capazes de proteger os animais dos sinais da GESF. No caso a protecao via bloqueio de B2RBK, parece estar envolvida com a diminuicao da expressao de B1RBK, pois o uso do HOE-140 diminuiu a expressao desse receptor, que esta associado a producao de citocinas pro-inflamatorias como a IL-1β e TNF-α, fatores relacionados a lesao podocitaria. Esse trabalho foi o primeiro a mostrar a importancia dos receptores de cininas na GESF, mostrando que ambos os receptores B1RBK e B2RBK quando bloqueados contribuem para prevencao e reversao dos sinais dessa doenca, fazendo dos mesmos potenciais alvos terapeuticos a serem estudados