Alterações funcionais e morfológicas da célula epitelial tubular no transplante renal e sua repercussão na função renal

Abstract

A nefropatia crônica do enxerto (NCE) é urna das principais causas de perda do enxerto após o primeiro ano do transplante. Estudo prévio demonstrou que altos níveis urinários de proteína transportadora do retinol (RBP) se associaram à NCE. Corn o objetivo de identificar em pacientes transplantados renais com função renal boa e estável, as características morfológicas que se correlacionam aos altos níveis de RBPu e potenciais marcadores laboratoriais e histológicos da função do enxerto renal a longo prazo, realizamos 74 biópsias protocolares em 50 transplantados renais assintomáticos após uma média de 1 19 dias do transplante (30-690 dias). A histopatologia foi avaliada pela Classificação de Banff-1997, com análise semi-quantitativa das alterações tubulares (atrofia, degeneração epitelial tubular e tubulite) e intersticiais (inflamação e fibrose), calculando-se os escores de lesão tubular, intersticial e total (0- I 5). As biópsias foram coradas com Picro Sirius (PS), observadas sob luz polarizada e a fibrose foi quantificada das imagens digitalizadas. Realizou-se imuno-histoquímica para vimentina (marcador mesenquimal ), -SMA (marcador de miofibroblastos) e citoceratina (marcador epitelial). A função tubular proximal foi avaliada pela medida da RBPu no momento da biópsia. A função renal foi avaliada por meio da creatinina (Cr) e do clearance de creatinina (CICr) calculado em diferentes tempos. A alteração da função renal foi calculada pela diferença do CICr atual e o da época da biópsia ou pela diferença do CICr atual e o da época da biópsia dividido pelo CICr da biópsia. Na maioria dos pacientes encontramos alterações tubulointersticiais leves, sendo que 30 por cento dos pacientes estavam livres qualquer lesão tubulintersticial. A média da fibrose estimada pelo PS estava dentro da faixa considerada normal. Encontramos a expressão tubular de vimentina e1n 60 por cento das amostras, principalmente em biópsias que apresentavam mais dano tubulointersticial (inflamação, fibrose e atrofia). A expressão de -SMA foi verificada somente no interstício, em biópsias que apresentavam mais atrofia, fibrose e depósito de colágeno intersticial. Encontramos 10 casos com achados histológicos compatíveis com NCE durante o acompanhamento, sendo que 2 pacientes evoluíram com perda do enxerto. Quarenta e dois por cento dos pacientes apresentavam disfunção tubular proximal no momento da biópsia. Os níveis elevados de RBPu não se associaram às alterações tubulointesticiais, aos marcadores imuno-histoquímicos e à fibrose estimada pelo PS. Na análise univariada das 50 amostras, a expressão intersticial de -SMA se associou à pior creatinina de 1 ano. Na análise multivariada das 50 amostras, a expressão intersticial de -SMA, o uso de tacrolimo e enxertos provenientes de doadores mais velhos estiveram associados independentemente a um menor clearance de creatinina na época da biópsia. Na análise univariada das 50 amostras, a RBPu maior que 1 mg/dl se associou à piora da função renal durante o período seguimento. Na análise multivariada das 50 amostras, os níveis elevados de RBPu se associaram à pior creatinina de 1 ano, à pior creatinina de 2 anos e à piora da função renal no seguimento. Na análise multivariada, o diagnóstico histológico de NCE se associou à pior creatinina de 1 ano e de 2 anos. A fibrose estimada quantitativamente (Picro Sirius/morfometria) não se associou à função renal a longo prazo. Na análise univariada, a expressão tubular de vimentina em biópsias realizadas após três meses ou mais do transplante associou-se `pior creatinina na época da biópsia, à pior creatinina de 1 ano e à pior creatinina de 2 anos. A expressão de vimentina não se associou com as alterações do clearance de creatinina no seguimento. Este trabalho evidencia que quando a disfunção tubular proximal, avaliada pela RBPu, é detectada precocemente, está associada a uma evolução desfavorável da função renal do enxerto a médio prazo. Essa disfunção tubular detectada precocemente não está acompanhada de alterações morfológicas/imuno-histoquímicas da região tubulointersticial, sugerindo tratar-se de uma lesão de caráter funcional e potencialmente reversível.