Peptídeos sintéticos derivados da leptina humana

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Data
2004
Autores
Oliveira, Vani Xavier de [UNIFESP]
Orientadores
Miranda, Antonio de [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
A leptina, um hormonio proteico secretado pelo tecido adiposo, e responsavel pela sinalizacao do estado nutricional do individuo para o sistema nervoso central e, em parte , pela regulacao do metabolismo energetico, alem de estar envolvida em varios processos fisiologicos. O receptor da leptina (Ob-R) e um membro do tipo I da superfamilia das citoquinas, largamente expresso em diferentes tecidos, porem mais abundantemente no hipotalamo. Em uma tentativa de identificar as regioes da molecula de leptina responsaveis pela sua atividade, e com base na estrutura tridimensional da mesma, sintetizamos e testamos seis fragmentos peptidicos: Ac-hLEP2-26-NH2 (I), Ac-hLEP27-50-NH2(II),Ac-hLEP51_67-NH2(III),Ac-hLEP71_94-NH2(IV), Ac-[Ser96]-hLEP95_119-NH2 (V), AchLEP120-143-NH2 (VI), e seus respectivos dimeros (excecao feita ao peptideo II) obtidos a partir de pontes dissulfeto. As sinteses foram realizadas pela metodologia de fase solida e as purificacoes, por HPLC de fase reversa. A caracterizacao foi feita por LC/ESI-MS, HPLC, CE e AAA. Os fragmentos foram testados, comparativamente com a leptina integra, quanto: a habilidade de induzirem a expressao de Fos nos nucleos hipotalamicos de rato, apos administracao intravenosa; ao efeito causado no peso, na inGestão alimentar e na glicemia de camundongos ob/ob, apos administracoes (ip) diarias; e a atividade funcional (in vitro) em celulas que expressam o receptor da leptina, utilizando-se um microfisiometro cytosensor. O peptideo [D-Leu4]-OB3 e seu analogo da sequencia humana tambem foram testados. Os resultados obtidos com esses ensaios indicaram que: 1- as diferencas entre as sequencias primarias das leptina humana e de camundongo nao sao suficientes para alterar a atividade dessa proteina; 2- os fragmentos de leptina nao foram capazes de induzir a expressao de Fos nos nucleos hipotalamicos (provavelmente, devido a uma possivel degradacao dos mesmos), nem de transpor a a s 0 e oi a r u o i barreira hemoencefalica; 3- os fragmentos IV e V sao reconhecidos pelo receptor leptina (presentes nas celulas HP-75) e que dois residuos de aminoacidos sao important para a interacao com o receptor da leptina, Ser e Leu. Esses aminoacidos estao presentes, respectivamente, nas posicoes 77 e 80 do fragmento IV e nas posicoes 98 do fragmento V; 4- a presenca das pontes dissulfeto nos peptideos dimerizados nao suficiente para induzir a conformacao nativa desses fragmentos, nem para aumentar s atividade biologica. Embora os fragmentos peptidicos necessitem de um ma refinamento, podem vir a ser uteis no desenvolvimento de drogas utilizadas no controle no tratamento da obesidade humana e/ou veterinaria, por mimetizar a acao da leptina sistema nervoso central
Descrição
Citação
São Paulo: [s.n.], 2004. 145 p.