Sintese e caracterizacao de peptieos ciclicos com potencial uso na inibicao de proteases

Abstract

Gly-Gly-Gly-PheSer-Pro-Phe-Arg-GlyO presente trabalho descreve a sintese de peptideos ciclicos analogo da porcao C-terminal da Angiotensina 1 [Me-His-Pro-Phe-His-Prol e da sequencia N-terminal da Bradicinina [Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-Gly], onde foram estudadas as condicoes de ciclizacao para ambas as sequencias em diferentes metodos de ativacao da carboxila: difenilfosforil azida (DPPA) com NaHC03 (metodo da azida), 2-(1H-benzotriazol-yl)1,1,3,3 tetrametiluronium tetrafluoroborato (TBTU) (esteres ativos) e 1-hidroxi-7azabenzoatriazol (HATU) (esteres ativos) na presenca de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) e N,N diisopropiletiamina (DIEA) ou N-metihnorfofina (NMM) utilizando DMF como solvente. A ciclizacao do peptideo linear Phe-His-Pro-Phe-His-Pro foi alcancada pelos metodos (DPPA) com NaHC03 e HATU/HOBt na presenca de NMM. A ciclizacao pelo metodo (DPPA) com NaHC03 resultou na polimerizacao seguida de ciclizacao com ate quatro unidades do peptideo linear de partida, apenas tracos do monomero ciclico foi observado. O metodo HATU/HOBt na presenca de NMM resultou exclusivamente no monomero ciclico [,(Phe-His-Pro-Phe-His-Pro)], nao detectando outras formas multimetricas do peptideo ciclico. A ciclizacao do peptideo linear Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-Gly foi obtida pelos metodos TBTU/HOBt e HATU/HOBt na presenca de NMM. Ambos os metodos foi obtido o monomero ciclico [,(Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-Gly)] sem detectar a presenca de outras formas multimetricas do peptideo. Dentre todas estas metodologias, o metodo HATU/HOBt na presenca de NMM mostrou-se mais eficiente devida a rapida obtencao dos monomeros ciclicos, nao detectando produtos polimerizados lineares ou ciclicos. Dando seguimento ao estudo foram sintetizados outros analogos ciclicos (Gly(o)-Phe Ser-Pro-Phe-Arg-Gly), onde n= 0 a 3 Gly. A partir da sequencia (Gly-Gly-Gly-PheSer-Pro-Phe-Arg-Gly) foi sintetizado o peptideo ciclico contendo ligacao invertida yr,(Gly-Gly-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-Gly),...(au)