Caracterização morfo-funcional da hipertrofia miocárdica induzida em ratos Wistar-EPM pela administração prolongada de isoproterenol, e de sua regressão

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dc.contributor.advisor Ferreira, Celso [UNIFESP]
dc.contributor.author Murad, Neif [UNIFESP]
dc.date.accessioned 2015-12-06T22:59:36Z
dc.date.available 2015-12-06T22:59:36Z
dc.date.issued 1997
dc.identifier.citation São Paulo: [s.n.], 1997. 132 p.
dc.identifier.uri http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/15592
dc.description.abstract Este trabalho foi conduzido com o propósito de caracterizar as alterações estruturais e funcionais do coração de ratos Wistar promovidas pela administração diária de Isoproterenol (0,3 mg/kg/dia - SC) durante oito dias, e de ratos que tiveram suspensa a administração da droga durante 22 dias, para efeito de permitir a regressão das modificações morfo-funcionais do miocárdio. Foram estudados três grupos de ratos: 1) Controle (C; n = 18), que receberam injeções diárias do excipiente, durante oito dias; 2) Hipertrofia (H; n = 30), que receberam o Isoproterenol (ISO), segundo o esquema anteriormente descrito e 3) Regressão da hipertrofia (R; n = 18), que receberam ISO durante oito dias e excipiente nos outros 22 dias seguintes. Dez ratos de cada um destes grupos foram utilizados para as análises da estrutura do miocárdio; os demais foram utilizados para os estudos da função mecânica do coração. Os estudos funcionais foram realizados na preparação de corações isolados, perfundidos segundo a técnica de Langendorff e mantidos em contrações isovolumétricas pela colocação de um balão de látex no interior do ventrículo esquerdo. Usou-se como líquido nutriente solução de Krebs-Henseleit modificada, mantida a 36°C, borbulhada com mistura gasosa de oxigênio (95%) e gás carbônico (5%). A pressão de perfusão coronária e a freqüência cardíaca foram mantidas constantes em 90 mmHg e 180 batimentos por minuto, respectivamente. O protocolo experimental incluiu a determinação do volume de líquido no interior do VE quando a pressão de repouso (Pr) ventricular era igual a zero (Vo) e sucessivos incrementos de 10µl do volume ventricular, até que a Pr atingisse valor de 60 mmHg. A cada dilatação ventricular, aguardava-se um minuto para que novo equilíbrio funcional fosse alcançado, e procedia-se ao registro das variáveis: pressão intraventricular e sua primeira derivada temporal. Terminadas as avaliações funcionais os corações eram retirados da cânula e preparados para pesagem da massa muscular do VE. Para a avaliação funcional do coração foram analisadas as seguintes variáveis: pressão desenvolvida máxima (PDmáx): maior valor da diferença entre as pressões sistólica e diastólica; maior valor positivo (+dP/dt) e negativo (-dP/dt) da primeira derivada temporal das pressões ventriculares; inclinação da reta que melhor se ajustava às relações cartesianas entre as PD e as deformações ventriculares (V-V0/V0); estresse sistólico máximo (máx) estimado por meio da fórmula  = (PRi2/h) /(2Ri + h), sendo Ri e h calculados pelas informações relativas ao volume ventricular e à massa do VE; inclinação da reta que melhor se ajustava às relações cartesianas entre os estresses e as deformações ventriculares; pressão de repouso; constante de relaxamento () calculada pela recíproca negativa do coeficiente angular da reta formada pelo logaritmo neperiano das pressões ventriculares e os respectivos tempos de sua ocorrência, durante a metade final do relaxamento; relações entre as pressões de repouso (Pr) e as respectivas deformações ventriculares, como indicadoras da rigidez da câmara; relações entre os estresses diastólicos e as deformações ventriculares, como indicadoras da rigidez miocárdica; A estrutura miocárdica foi avaliada analisando-se: 1) peso úmido (PU) da massa muscular do VE; 2) peso seco (PS) da massa muscular do VE; 3) relação peso seco do VE/peso corpóreo (PS/PC); 4) volume ventricular (Vo); 5) relação peso úmido/volume do VE (PU/V0); 6) volume nuclear médio; 7) teor de colágeno do miocárdio. Os resultados foram analisados pelos seguintes testes, conforme recomendável para cada comparação: a) teste “t” de Student; b) análise de variância a um critério complementada pelo teste de Tukey ou pelo teste de Scheffé; c) análise de variância por postos de Kruskal-Walis, complementada pelo teste de comparações múltiplas. Em todos os testes fixou-se em 5% (p < 0,05) o nível para a rejeição da hipótese de nulidade. Em avaliação preliminar, verificou-se que, nos corações do grupo H, os volumes de líquido necessários para que a Pr alcançasse 60 mmHg era muito variável. Os dados funcionais destes animais foram distribuídos em dois subgrupos, segundo a capacidade continente do VE. Os volumes ventriculares necessários para a Pr atingir 60 mmHg verificados nos animais do grupo C ((209±35µl)foram tomados como referência para compor os dois subgrupos. Um dos subgrupos (H1) incluiu corações que atingiram a Pr de 60 mmHg após volumes equivalentes ou superiores aos dos controles, e o outro subgrupo (H2) incluiu aqueles que necessitaram de volumes ventriculares inferiores ao da média dos controles subtraída de um desvio padrão, isto é, 174µl, para alcançar o valor limite da pressão diastólica. Ficaram caracterizadas diferenças significantes no que diz respeito a: 1) PS: H1: 180 ± 9,3 mg; H2: 168±10,7 mg; 2) rigidez da câmara: H1: 2,331 ± 0,687 mmHg/µl; H2: 3,023 ± 0,764 mmHg/µl; 3) rigidez miocárdica: H1: 2,787 ± 0,71 g/cm2; H2: 3,546 ± 0,791 g/cm2; 4) H1: 28 ± 6 ms; H2: 43 ± 11,1 ms; 5) máx: H1: 137 ± 18,9 g/cm2; H2: 110 ± 13,3 g/cm2. Levando em conta estas verificações, as análises subsequentes foram conduzidas de modo a manter os dados dos animais com hipertrofia separados em dois subgrupos: H1 e H2. Entre os dados ponderais verificou-se que o PU dos corações hipertrofiados (H1: 886 ± 46 mg; H2: 830 ± 62 mg) foram maiores do que os dos controles (622 ± 43 mg) e os dos corações do grupo R (732 ± 67 mg). Verificou-se, também, que o PU dos corações do grupo R eram maiores do que os de C. A mesma relação verificou-se para o PS (H1: 180±9,3 mg; H2: 168 ± 10,7 mg; C: 136 ± 8,2 mg e R: 150 ± 10,2 mg). A relação PS/PC dos animais dos subgrupos H1 (0,61± 0,04 mg/g) e H2 (0,593 ± 0,05 mg/g) foram mais elevados do que as dos animais dos grupos C (0,463 ± 0,02 mg/g) e R (0,455 ± 0,02 mg/g). Não houve diferença entre os dois últimos. Os valores dos Vo dos corações dos animais do grupo R (189 ± 18,7 µl) foram maiores do que os dos demais grupos (C: 150 ± 21,7 µl; H1: 156 ± 32,2 µl; H2: 142 ± 37,8 µl), enquanto que a relação massa/volume (PU/V0) foi maior nos subgrupos H1: (5,93 ± 1,326 mg/µl) e H2 (6,15 ± 1,131 mg/µl) do que nos grupos C (4,23±0,818 mg/µl) e R (3,9 ± 0,564 mg/µl). Não houve diferença, em relação a este índice, entre os dois últimos grupos. Os corações dos subgrupos hipertrofiados tiveram valores de PD (H1: 190 ± 17,9 mmHg; H2: 174 ± 13,8 mmHg) superiores aos do grupo R (144 ± 11,3 mmHg). Apenas os valores verificados em H1 foram diferentes dos obtidos em C (155 ± 12,4 mmHg). Os grupos C e R não diferiram em relação a esta variável. A análise de +dP/dt mostrou que os grupos hipertrofiados (H1: 5.046 ± 1018 mmHg/s e H2: 5.018 ± 817 mmHg/s) tiveram indicadores superiores aos de C (3.852 ± 649 mmHg) e de R (3.842 ± 524 mmHg/s). Em adição, os coeficientes angulares das retas formadas pelas pressões desenvolvidas e as deformações ventriculares dos grupos C (55 ± 18 mmHg/µl) e R (64 ± 17 mmHg/µl) foram superiores aos dos grupos hipertrofiados (H1: 40 ± 18 mmHg/µl; H2: 44±17 mmHg/µl). Os resultados relativos aos estresses sistólicos máximos evidenciaram que os corações dos animais dos grupos C (145 ± 26 g/cm2), R (133 ± 17 g/cm2) e H1 (137 ± 19 g/cm2) desenvolveram força máxima mais elevada do que os do subgrupo H2 (110 ± 13 g/cm2). O coeficiente angular da reta formada entre os estresses desenvolvidos e as deformações ventriculares foram mais elevados nos grupos C (93 ± 21 g/cm2/µl) e R (93 ± 20 g/cm2/µl) do que nos grupos com hipertrofia (H1: 75 ± 19 g/cm2/µl; H2: 68 ± 16 g/cm2/µl). A-dP/dt dos corações do subgrupo H1 (2.303 ± 381 mmHg/s) foi maior do que a do grupo C (1.776 ± 304 mmHg/s). Em ambos os grupos hipertrofiados (H2: 2.143 ± 326 mmHg/s) a -dP/dt foi maior do que em R (1.649 ± 193 mmHg/s). O grupo C não diferiu de H2 e R. A constante de relaxamento, , do subgrupo H2 (43 ± 11,1 ms) foi mais elevada do que a do subgrupos H1 (28 ± 6 ms). Não ouve diferenças envolvendo os grupos C (34 ± 9,1 ms) e R (33 ± 13,8 ms). As relações pressões de repouso/deformações ventriculares do subgrupo H2 (3,023 ± 0,764 mmHg/µ l) e R (3,198 ± 1,082 mmHg/µl) tiveram coeficientes angulares maiores do que C (2,509 ± 0,67 mmHg/µl) e H1 (2,331 ± 0,687 mmHg/µl ), que não diferiram entre si. Os grupos H2 (3,546 ± 0,791 g/cm2) e R (3,771 ± 1,122 g/cm2) não diferiram entre si e tiveram rigidez miocárdica maior que as dos grupos C (3,086 ± 0,637 g/cm2) e H1 (2,787 ± 0,71 g/cm2), que, também, não diferiram. O quadro histológico dos animais com hipertrofia evidenciou presença de focos localizados de necrose, preferencialmente subendocárdicos, acompanhados de fibrose miocárdica, com infiltrado inflamatório linfo-mononuclear. Nos animais do grupo R observaram-se cicatrizes fibrosas densas, subendocárdicas envolvendo células miocárdicas atróficas. Os volumes nucleares médios dos corações hipertrofiados (565 ± 62,6 µm3) foram maiores do que os dos grupo R (444 ± 52 µm3) e C (336 ± 32,4 µm3). Entre estes dois últimos também foi identificada diferença. O teor de colágeno dos grupos H (17,5 ± 2,9 %) e R (20,2 ± 1,1 %) não diferiram e foram mais elevados do que o do grupo C (3,1 ± 0,6 %). Os comentários relacionados com estes resultados permitiram as seguintes interpretações: o Isoproterenol, administrado no esquema utilizado neste trabalho, aumenta a massa cardíaca em cerca de 30%; a hipertrofia miocárdica induzida pelo ISO é do tipo concêntrica, com aumento relativo da massa miocárdica em relação ao volume ventricular; o quadro histológico do miocárdio hipertrofiado evidenciou focos difusos de necrose subendocárdica com infiltrado inflamatório linfo-mononuclear que, nos ratos do grupo R, foram substituídos por cicatrizes fibrosas densas; a se julgar pelos dados do estresse parietal, houve comprometimento da capacidade contrátil miocárdica com a hipertrofia. Não obstante, a habilidade em gerar e variar pressão foi aprimorada. O encontro de correlação linear significante entre os indicadores sistólicos de pressão e a relação massa/volume foi interpretada como indicadora de que a redução relativa do tamanho da cavidade ventricular facilita a geração e a variação de pressão; a hipertrofia induzida pelo ISO retardou o relaxamento miocárdico, e o período de observação respeitado no protocolo para que ocorresse regressão da hipertrofia foi suficiente para que houvesse sua restauração; a fibrose que se instala neste modelo acentua a rigidez miocárdica, restringindo a capacidade continente do ventrículo esquerdo, que não é recuperada durante o período estipulado para a regressão; em avaliações conduzidas neste modelo de hipertrofia miocárdica é necessário atentar-se para a possibilidade de as alterações da mecânica cardíaca serem heterogêneas, assumindo características que permitem individualizar subgrupos de animais com propriedades funcionais desiguais. pt
dc.format.extent 132 p.
dc.language.iso por
dc.publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.rights Acesso restrito
dc.subject Cardiomegalia pt
dc.subject Sístole/fisiologia pt
dc.subject Diástole/fisiologia pt
dc.title Caracterização morfo-funcional da hipertrofia miocárdica induzida em ratos Wistar-EPM pela administração prolongada de isoproterenol, e de sua regressão pt
dc.type Tese de doutorado
dc.identifier.file epm-015249.pdf
dc.description.source BV UNIFESP: Teses e dissertações
unifesp.campus São Paulo, Escola Paulista de Medicina (EPM) pt



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