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    Exames de imagem na diferenciação entre variantes do desenvolvimento e patologias comuns do esqueleto pediátrico: uma revisão narrativa da literatura
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-02-07) Augusto, Ana Carolina de Lima [UNIFESP]; Aihara, Andre Yui [UNIFESP]; Castro, Adham do Amaral e [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/9132286075227370; http://lattes.cnpq.br/2850700195093078; https://lattes.cnpq.br/2660761697951500
    Contextualização: O esqueleto em crescimento sofre alterações normais do desenvolvimento bem descritas e previsíveis, que podem ser erroneamente interpretadas como doença na imagem. Os centros de ossificação primários e secundários, que formam a diáfise e a epífise dos ossos longos, respectivamente, são formados por processos de ossificação endocondral e intramembranosa. Durante a maturação esquelética, os centros de ossificação secundários podem apresentar-se irregulares e fragmentados, achados que não devem ser confundidos com fraturas, osteocondrite dissecante e osteocondroses. Essas irregularidades normais são geralmente simétricas, com aspecto liso, redondo e esclerótico, achados que auxiliam na diferenciação. Metáfises, epífises e placas de crescimento (ou fises) são locais comuns de lesões e variantes normais no esqueleto pediátrico. A metáfise contém o osso recém-formado da ossificação endocondral e é altamente vascularizada, o que predispõe à fácil disseminação de infecções e tumores ósseos. A fise é a estrutura mais fraca do esqueleto imaturo. Lesões nesse local podem interromper a ossificação endocondral e levar a distúrbios de crescimento. Doenças das epífises podem se estender para a superfície articular e levar a danos articulares. Na Ressonância Magnética, focos pequenos e localizados de alterações na medula óssea dentro da epífise e metáfise são achados comuns, que podem estar relacionados a medula vermelha residual (especialmente na metáfise de ossos longos e retropé), edema perifisário focal (associado ao processo de fechamento fisário) e, finalmente, ao processo de ossificação normal. Objetivos: Realizar uma revisão narrativa da literatura sobre os principais achados normais, variantes do desenvolvimento e alterações patológicas que acometem o esqueleto pediátrico nos exames de imagem. Materiais e métodos: Será realizada uma revisão narrativa da literatura ilustrada através de casos de exames de imagem do arquivo didático do grupo de Radiologia e Diagnóstico por Imagem do Sistema Musculoesquelético da DASA/SP Discussão: A compreensão de eventos normais do desenvolvimento e anormalidades comuns durante a maturação esquelética pode auxiliar na interpretação dos diferentes métodos de imagem, orientando assim o tratamento e o manejo dos pacientes.
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    Identificação de alterações genéticas no exoma completo de pacientes com hipotireoidismo congênito por disgenesia tireoidiana
    (Universidade Federal de São Paulo, 2022-02-25) Brust, Ester Saraiva [UNIFESP]; Rubió, Ileana Gabriela Sanchéz de [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/3231635049279767; http://lattes.cnpq.br/3202845255709967
    O hipotireoidismo congênito (HC) é um distúrbio metabólico sistêmico, onde a produção de T3 e T4 no período neonatal é insuficiente. Os pacientes com HC apresentam disormonogênese (defeitos de síntese ou secreção dos hormônios tireoidianos, afetando 10-15% dos casos) ou disgenesia tireoidiana (DT) (defeitos no desenvolvimento da tireoide, afetando 80-85% dos casos). A DT já foi relacionada a mutações nos genes HOXA3, NKX2-1, PAX8, FOXE1, HHEX, HES1, EYA1, TSHR, TUBB1, GLIS3, JAG1, NKX2-5, NTN1 e CDCA8, embora tenham sido identificadas em apenas 5% dos pacientes. Por isso, é necessário continuar investigando as bases moleculares da embriogênese tireoidiana. Objetivo: Ampliar o estudo das bases moleculares da DT através da pesquisa de alterações gênicas com relevância clínica no exoma completo e em sequências regulatórias, utilizando sequenciamento de nova geração e análises in silico. Métodos: A casuística deste estudo foi composta por 71 pacientes com DT, 35 destes foram submetidos ao sequenciamento do exoma. As análises foram realizadas considerando genes alterados e variantes em comum nas DTs, variantes em genes candidatos (associados ao desenvolvimento e função tireoidiana) e regulados pelos fatores de transcrição FOXE1 e PAX8, e alterações cromossômicas. Informações das variantes sobre frequências populacionais e associação com doenças foram obtidas dos bancos de dados: 1000G, ABraOM, dbSNP, ExAc, ClinVar e DGV. Para a predição do efeito das variantes foram utilizados os programas: Enrichr, FannsDB-Condel, FATHMM-MKL, HOPE, MutationAssessor, MutationTaster, PolyPhen2, String e TFBind. A confirmação de variantes de interesse e análises de genótipo em pacientes e indivíduos controles normais brasileiros foram realizados por sequenciamento Sanger. Resultados: Observamos em todos os pacientes genes alterados associados ao desenvolvimento, morfogênese, migração e adesão celular, assim como variantes raras (MAF<1%) e deletérias compartilhadas entre as DTs. Identificamos variantes raras e deletérias em genes candidatos, das quais se destacaram TSHR_p.T574S, FGF3_p.K101N e SFRP2_p.S235X. Também identificamos 5 variantes no gene DUOX2 potencialmente prejudiciais e variantes em genes regulados por FOXE1 e PAX8, contudo, sem comprometer os motifs de ligação dos fatores de transcrição. Nas análises de genotipagem verificamos que as variantes rs1867277 e rs71369530 no gene FOXE1 foram fatores de risco para a DT (OR=2,45 (95%CI=1,69-3,55) e OR=1,78 (95%CI=1,10-2,88), respectivamente), com uma associação mais forte na presença conjunta das duas variantes (OR=2,90; 95%CI=1,24-6,72). Não identificamos CNVs ou regiões em homozigose prejudiciais. As análises de interação dos genes alterados sugerem uma possível causa poligênica da DT em nossos casos. Conclusões: Este estudo permitiu amplamente rastrear variantes em casos de DT e identificar alterações com potencial relevância clínica. Ainda, polimorfismos no gene FOXE1 foram fatores de risco para o desenvolvimento de malformações da tireoide. Nossos resultados sugerem que genes até então não associados às DTs podem estar envolvidos na doença e, ainda, reforçam a inexistência de um padrão genético único para as causas da DT. Os modelos poligênico ou de múltiplos fatores também podem estar relacionados com as falhas de desenvolvimento da tireoide, os quais devem ser mais explorados. Não descartamos a necessidade de ensaios funcionais e até mesmo o uso de modelos animais que podem fornecer dados mais conclusivos a associação destas variantes com a DT.
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    Novos insights no prognóstico de microcarcinoma papilífero da tiroide: análise do status mutacional de BRAF V600E e sequenciamento de RNA
    (Universidade Federal de São Paulo, 2022-08-22) Colozza-Gama, Gabriel Avelar [UNIFESP]; Cerutti, Janete Maria [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/1384038091754225; http://lattes.cnpq.br/1103255497443172
    O carcinoma papilífero da tiroide (PTC) é o subtipo mais comum de câncer de tiroide e também é o que apresentou maior aumento de incidência nos últimos anos. O aumento na prevalência deve-se, principalmente, ao aumento nas taxas de diagnóstico de tumores pequenos, sendo que, pelo menos 50%, são tumores com tamanho igual ou menor de 1cm, os chamados microcarcinomas (microPTC). Em geral, estes tumores são considerados altamente indolentes, com baixa taxa de recorrência e alta taxa de sobrevida. Entretanto, aproximadamente 30% dos casos pode ter comportamento mais agressivo. Mesmo assim, a grande maioria dos microcarcinomas, seguem o tratamento preconizado para tumores >1cm. Além da probabilidade de ocorrência de complicações devido a tiroidectomia por microcarcinoma, como hipocalcemia, existem gastos associados ao procedimento que podem onerar o sistema público, necessidade de reposição hormonal e outros. A identificação de marcadores de diagnóstico e prognóstico pré-cirúrgicos pode auxiliar no manejo, diagnóstico e tratamento clínico ou cirúrgico. Desta forma, permite melhor seleção dos pacientes encaminhados para cirurgia, além de permitir determinação do tipo e da extensão da cirurgia. Apesar de haver poucos estudos sobre o uso de marcadores de prognóstico nos casos de microPTC, a mutação BRAF V600E tem sido associada a pior prognóstico nos casos de PTC com tamanho > 1cm. Tem sido sugerido que além de identificar a mutação BRAF V600E, determinar a percentualidade das células com a presença da mutação pode fornecer informações relacionadas ao comportamento biológico do tumor. Sendo assim, nos propomos inicialmente investigar a presença da mutação BRAF V600E e avaliar o percentual de células com a presença do alelo V600E no tumor primário e nas metástases linfonodais pareadas, por meio da técnica do pirosequenciamento para determinar se, além da mutação, determinar o percentual de células mutadas pode desempenhar papel relevante no prognóstico dos microPTC. Para isso, o status mutacional das amostras será correlacionado com os dados demográficos e clínico-patológicos. Posteriormente, com o objetivo de identificar novos marcadores de prognóstico e dignóstico, selecionamos os casos que apresentam um comportamento biológico mais agressivo e que forem negativos para BRAF V600E, além de selecionar casos positivos para a mutação a fim de buscar genes que possam colaborar com BRAF. Os casos selecionados foram submetidos a sequenciamento de RNA. Trata-se de um estudo original e que deve auxiliar o diagnóstico e prognóstico pré-cirúrgico dos nódulos da tiroide.
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    Padronização da análise molecular do gene LIPA e investigação de variantes em família brasileira com suspeita diagnóstica de deficiência de lipase ácida lisossomal
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2019-10-30) Assis, Erica Aparecida De [UNIFESP]; Pesquero, Joao Bosco [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/0856630824759511; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Wolman's disease and cholesterol and triglyceride ester storage (CESD) are caused by deficiency or lack of lipase enzyme activity lysosomal acid (LAL); these diseases have as common characteristic the accumulation of cholesterol ester and triglycerides in organs that participate in the metabolism of these compounds such as liver and spleen. Wolman's disease has early manifestation of symptoms with hepatosplenomegaly, steatorrhea and adrenal calcification and can be fatal before one year of age. In the case of CESD, symptoms are similar to those of Wolman's disease, but progressive and with manifestation, in these cases it is likely that many patients will not be detected or misdiagnosed. Lysosomal acid lipase is a enzyme that plays an important role in the cellular processing of plasma lipoproteins as it hydrolyzes triacylglycerols and cholesterol esters, and contributes to the homeostatic control of blood lipoprotein levels and to the prevention of cellular lipid overload. The gene that codes for LAL is called LIPA mutations in this gene may cause partial or total enzyme deficiency culminating in Wolman's disease or CESD. In the present work, the standardization of LIPA molecular analysis, as well as the investigation of this gene in a Brazilian family with characteristic clinic of LAL deficiency. The changes detected in the sequencing of the LIPA gene by the Sanger methodology, may be the cause of the disease in this family according to the literature and predictors consulted. The next generation sequencing (NGS) of the mother's exome index patient showed that there is still the possibility of involvement of other genes in the clinic, which should be proven by further studies.
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    Proliferação celular induzida por diferentes estruturas de heparina em fibroblastos humanos
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2019-10-31) Deboni, Paula [UNIFESP]; Lima, Marcelo Andrade De [UNIFESP]; Chaim, Olga Meiri [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/3063664955440375; http://lattes.cnpq.br/2373620610058306; http://lattes.cnpq.br/1556995729684079; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Heparin / heparam sulfate (HS) are linear polysaccharides, heterogeneous and sulfated compounds that modulate different biological processes through their interaction with various proteins. Among Heparin / HS binding proteins, fibroblast growth factors (FGF) stand out, where HS acts as a co-receptor of the FGF / FGFR complex, which is responsible for regulating processes as cell proliferation. Objective: In the present work we evaluated the influence of structurally modified heparins as a proxy for different HS structures, FGF / FGFR signaling in human foreskin fibroblast (HFF-1) cells. Methods and Results: For this, swine heparin and three saccharides were used. chemically modified with different substitution patterns and conformational differences associated with recombinant FGF-2. Initially, We excluded the cytotoxicity effect of modified saccharides on HFF-1 cells. Then we evaluated their influence on cell proliferation by incorporation of BrdU (bromodeoxyuridine). Although conformationally distinct, both 2-O-desulfated and 6-O-desulfated saccharides induced proliferation cell and saccharides without sulfate groups did not induce such effect. Furthermore, STD-NMR interaction assays showed that both saccharides, 2-Odesulfated and 6-O-desulfated, are capable of interacting with FGF-2. Conclusion: Taken together, our results demonstrate that there is a significant level of redundancy between the structure / function correlation of HS, since different structures were able to produce the same end effect of cell proliferation.