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    Caracterização de autoanticorpos associados ao padrão de imunofluorescência “Rods & Rings” em pacientes infectados com o vírus da Hepatite C
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2011-07-27) Keppeke, Gerson Dierley [UNIFESP]; Andrade, Luiz Eduardo Coelho [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Introdução: Pacientes com Hepatite C frequentemente tendem a produzir autoanticorpos. No teste fator antinúcleo em células HEp-2 (ANA-HEp-20), esses autoanticorpos geram diversos padrões de imunofluorescência, sendo o nuclear pontilhado fino o mais frequente deles. Recentemente, tem sido descrito um novo padrão de ANA-HEp-2 em pacientes com HCV, denominado padrão Rods e Rings (R&R), caracterizado por anéis e bastões. Objetivos: Avaliar as características clínicas, virológicas e padrão de resposta terapêutica dos pacientes que apresentam autoanticorpos que geram o padrão R&R, bem como proceder a uma avaliação preliminar dos aspectos celulares e moleculares desse novo sistema de autoantígenos. Métodos: Amostras de soro coletadas de 1998 até 2008 de 597 pacientes foram submetidas ao teste de ANA-HEp-2 em lâminas Euroimmun ou INOVA e classificados como R&R positivos quando apresentaram fluorescência sob forma de bastões de 3 a 10μm de comprimento e anéis de 2 a 5μm de diâmetro no citoplasma das células HEp-2. Entre os pacientes testados, 342 tinham HCV e 200 tinham outras doenças hepáticas crônicas ou autoimunes reumáticas, além de 55 pacientes co-infectados com HCV+HIV. As informações clínicas, virológicas e terapêuticas foram coletadas de bancos de dados atrelados às amostras de soro dos pacientes. Células HEp-2, 3T3 e MH22A foram cultivadas normalmente e/ou submetidas à tratamentos in vitro (tripsina e ribavirina) e com dois métodos alternativos de fixação, para estudo das estruturas do R&R por imunofluorescência indireta simples ou com técnicas de dupla-marcação com amostras R&R-positivas e anticorpos antitubulina-alfa e anti-CTP-sintase. Resultados: Dos 342 pacientes com HCV, 51 (15%) apresentaram o padrão R&R, enquanto que dos 200 pacientes com outras doenças hepáticas ou autoimunes, apenas um apresentou o padrão R&R (p<0.0001). Dos pacientes com HCV, 174 eram tratados e 168 não tratados. Dos 174 tratados, 49 (28%) apresentaram o padrão R&R contra apenas dois (1%) dos não tratados (p<0.0001). De 134 tratados e com informação adequada sobre a medicação utilizada, 108 tomavam interferon-α e ribavirina e 23 tomavam apenas interferon-α. Quarenta e um (38%) dos 103 que tomavam interferon-α e ribavirina apresentaram o padrão R&R contra nenhum (0%) dos 23 que tomavam apenas interferon-α (p= 0.0001). Quanto aos outros padrões de ANA-HEp-2, dos 23 pacientes que tomavam apenas interferon-α, 12 (52%) foram positivos enquanto apenas 27 (25%) dos que tomavam interferon-α e ribavirina foram positivos (p= 0.010). 9% dos pacientes co-infectados com HCV+HIV apresentaram o padrão R&R. Não encontramos relação entre a presença do padrão R&R e o genótipo do vírus, a carga viral e os dados demográficos dos pacientes com HCV. A porcentagem de respondedores ao tratamento foi ligeiramente menor nos pacientes que apresentaram o R&R, porem sem atingir nível de significância estatística (p=0,150). Lâminas ANA-HEp-2 de algumas marcas comerciais que não Euroimmun e INOVA e aquelas elaboradas no próprio laboratório não apresentaram as estruturas do R&R. Quando tratadas in vitro com ribavirina ou tripsina, as células HEp-2 ou 3T3 e MH22A de camundongo cultivadas expressaram vários anéis e bastões reconhecidos pelas amostras de soro R&R-positivas. Não observamos colocalização das estruturas R&R com microtúbulos e observamos fraca colocalização dos anéis e bastões com CTP-sintase. Conclusões: Autoanticorpos associados ao padrão R&R ocorreram em íntima associação ao uso de interferon-α e ribavirina em pacientes com hepatite HCV, independentemente de serem portadores do HIV. Não houve associação às características demográficas dos pacientes, ao perfil de resposta terapêutica, ao genótipo do HCV ou à carga viral. As estruturas em anéis e bastões associadas ao padrão R&R não ocorrem nas condições normais avaliadas, podendo ser induzidas in vitro pela exposição à ribavirina ou à tripsina. Há algum grau de conservação filogenética dos autoantígenos associados ao padrão R&R. Evidências preliminares indicam a presença da enzima CTP-sintase nas estruturas em anéis e bastões reconhecidas pelos autoanticorpos humanos.
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    Detecção de anticorpos anti-rods and rings (anti-RR) em portadores de Hepatite C crônica submetidos a tratamento
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2017-09-28) Nunes, Eunice Jadriana Soares [UNIFESP]; Ferraz, Maria Lucia Cardoso Gomes [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/1870810357457710; http://lattes.cnpq.br/4555655578786530; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Background: Patients with chronic hepatitis C often have serum autoantibodies. In 2015, the international consensus for autoantibody research recognized a new pattern of autoantibodies against HEp-2 cells antigens found mostly in patients treated for hepatitis C, which shows rods and rings (RR) structures. The main antigenic target is the enzyme inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), involved in the synthesis of new guanosine nucleotides that can aggregate in the presence of inhibitory drugs. The objective of this study was to evaluate the occurrence of anti-RR antibodies in patients submitted to one or two treatments with interferon (IFN) and/or ribavirin (RBV) and to correlate positive results to epidemiological, clinical, virological, histological and therapeutic features. Casuistic and Method: Patients with chronic hepatitis C followed at the Hepatitis Division of the Gastroenterology Discipline at UNIFESP were enrolled. Data were retrospectively collected from medical records. Anti-RR was determined by immunofluorescence technique in HEp-2 cells. Results: Of the 112 patients included, none had anti-RR reactivity before first treatment. At the end of the first treatment, anti-RR reactivity was found in 28.5% of the patients (n = 32/112) and all had received double therapy with IFN+RBV (p = 0.003). Due to therapeutic failure, 63 patients underwent a second treatment, of which 12 (19%) already had anti-RR reactivity. From 51 patients who entered the second treatment without anti-RR reactivity, 30/51 (58.8%) developed anti-RR positivity. Positivity increased significantly from the first to the second treatment (p <0.001). By comparing the groups with and without anti-RR reactivity, a higher frequency of anti-RR was observed in the patients who used a full dose of ribavirin (p < 0.001). On the other hand, anti- RR was less frequent in patients with parenteral transmission (p = 0.007) and comorbidities (hemodialysis, renal transplantation and HIV coinfection; p = 0.005). Conclusion: Anti-RR reactivity is induced by dual treatment (interferon + ribavirin) and positivity increases with successive treatments and higher exposure to ribavirin. The absence of a relationship with clinical, virological, histological and response to therapy characteristics suggests that, like other autoantibodies, it is an epiphenomenon associated with the treatment
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    Efetividade de interferon peguilado e ribavirina para tratamento da hepatite c cronica em pacientes infectados pelo HIV no Brasil
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2013) Ferreira, Paulo Roberto Abrão [UNIFESP]; Mendes-Correa, Maria Cassia [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/2387955185502439; http://lattes.cnpq.br/2463336038300843
    Introdução: Atualmente, no Brasil, o tratamento para a hepatite C cronica, em pacientes coinfectados pelo virus da imunodefiCiência humana (HIV), se faz com interferon peguilado (IFN-Peg) e ribavirina (RBV). No entanto, sao poucos os estudos que avaliaram a efetividade desse tratamento, nesse grupo de pacientes. A identificacao destes fatores, na ovida-realo, pode ajudar ao clinico a avaliar de forma mais acurada a probabilidade de se atingir resposta virologica sustentada (RVS) e assim tomar decisoes mais corretas sobre o tratamento, particularmente, na era dos antivirais diretamente ativos (DAA) contra o virus da hepatite C (HCV). Objetivos: O objetivo principal do nosso trabalho foi avaliar a RVS, em contexto de ovida realo. Os objetivos secundarios foram: 1- Avaliar os fatores previsores de reposta sustentada no pre-tratamento e durante o tratamento; 2-Avaliar as causas de interrupcao de tratamento. Metodos: A partir de uma coorte de pacientes, coinfectados HCV-HIV, acompanhados em doze unidades de servico publico no Brasil, analisamos retrospectivamente individuos tratados com interferon peguilado (IFN-Peg) e ribavirina (RBV), no Brasil. Resultados: Dentre os 382 individuos analisados, 118 apresentaram RVS pelo tratamento [Prevalencia: 30,9% (IC95%: 26,3 u 35,8)], sendo 25,9% (75/289) nos genotipos 1-4 e 48,2% (41/85) nos genotipos 2 e 3. Os previsores independentes positivos para RVS apos o tratamento da hepatite C cronica, com IFN-Peg e RBV foram: presenca de genotipos 2-3, carga viral baixa do HCV ao inicio do tratamento, alaninoaminotransferase (ALT) elevada ao inicio do tratamento, ausencia de historia previa de doenca definidora de sindrome de imunodefiCiência humana adquirida (aids) e utilizacao de IFN-Peg alfa 2a. Observamos descontinuacao do tratamento em 25,6% (98/382) dos pacientes, sendo 11,3% (43/382) por eventos adversos, 7,8% (30/382) por falha virologica e 6,5% (43/382) por abandono. Os principais eventos adversos observados foram as citopenias e disturbios psiquiatricos. Conclusoes: No Brasil, em nossa casuistica, a taxa de RVS, na ovida realo, se assemelhou aquela observada em outros estudos. Estiveram associados a RVS: a presenca de genotipos 2-3, baixa carga viral e ALT elevada ao inicio do tratamento, ausencia de doenca definidora de aids e a utilizacao do IFN-Peg 2a. Em nossa casuistica, citopenias e disturbios psiquiatricos estiveram fortemente associados a interrupcao de tratamento.
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    Estudo controlado e randomizado empregendo ribavirina e placebo no tratamento da hepatite C cronica
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 1996) Felipe, Marcia Sacramento de Araujo [UNIFESP]
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    Gender influence on treatment of chronic hepatitis C genotype 1
    (Sociedade Brasileira de Medicina Tropical - SBMT, 2010-06-01) Narciso-Schiavon, Janaína Luz [UNIFESP]; Schiavon, Leonardo de Lucca [UNIFESP]; Carvalho-Filho, Roberto José de [UNIFESP]; Sampaio, Juliana Peghini [UNIFESP]; Batah, Philipe Nicolas El [UNIFESP]; Barbosa, Denize Vieira [UNIFESP]; Ferraz, Maria Lucia Cardoso Gomes [UNIFESP]; Silva, Antonio Eduardo Benedito [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    INTRODUCTION: Although various studies have been published regarding the treatment of chronic hepatitis C (CHC) with peginterferon (Peg-IFN) and ribavirin, little is known regarding the real impact of gender on the characteristics that influence the effectiveness and safety of antiviral treatment for CHC patients. The objective of this study was to evaluate the influence of gender on HCV treatment outcomes. METHODS: A retrospective analytical study was conducted among selected carriers of CHC genotype 1, who were treated with Peg-IFN α-2b at a dose of 1.5 μg/kg or Peg-IFN α-2a at a dose of 180 μg/week plus a ribavirin dose of 1,000-1,250 mg/day, according to weight, between 2001 and 2007. RESULTS: Among 181 patients undergoing treatment, the mean age was 46.4 ± 11.0 years and 46% were women. At baseline, 32% of the patients had advanced fibrosis (F3-F4 Scheuer), and 83% of the subjects had viral load > 400,000 IU/ml, without significant difference between the genders (p = 0.428 and p = 0.452, respectively). When compared with men, women had higher incidence of many adverse events such as anemia (p < 0.001) and higher need for dose reduction, for both Peg-IFN (p = 0.004) and ribavirin (p = 0.006). However, the rate of sustained virological response (SVR) did not differ between the genders: 45% (female) vs 41% (male); p=0.464. CONCLUSIONS: This study suggests that women and men react differently to combined therapy, especially in relation to the incidence of adverse events and the need for dose modification. Nevertheless, these differences do not influence the SVR rate.
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    Impacto da ribavirina na diversidade genética do vírus da Hepatite C
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021-12-14) Bernardino, Jardelina de Souza Todão [UNIFESP]; Carvalho, Isabel Maria Vicente Guedes de [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7267507565320007; http://lattes.cnpq.br/0751944955041305
    A ribavirina é um agente antiviral de amplo espectro com inúmeras aplicações clínicas contra patógenos virais, que pode causar aumento nas taxas de mutação e, potencialmente, resultar na extinção da população viral em um processo denominado mutagênese letal. Diversas abordagens têm sido propostas para compreender esse fenômeno. Foi aprovada pela primeira vez em 1980 para uso em seres humanos como tratamento para infecção grave pelo vírus sincicial respiratório em crianças e tem sido um componente integrante da terapia da infecção pelo HCV desde 2001. Com o objetivo de investigar o impacto da ribavirina na diversidade genética do vírus da hepatite C em pacientes portadores de hepatite C crônica, usamos o sequenciamento NGS para determinar a diversidade genética viral no hospedeiro através da região NS5B do HCV de 7 pacientes tratados com monoterapia de ribavirina em comparação com 11 pacientes sem tratamento. Foram desenhadas três condições diferentes para a etapa de coleta. A primeira, antes de o paciente iniciar o tratamento, a segunda durante a monoterapia de ribavirina e a terceira durante a coadministração com interferon. A avaliação da diversidade genética viral intra-hospedeiro é essencial para compreender a dinâmica evolutiva dos vírus que tem implicações importantes para a persistência, patogênese, respostas imunológicas, transmissão e o desenvolvimento de vacinas e estratégias antivirais bem sucedidas. Este estudo observou dois padrões na diversidade apresentada pelos pacientes que fizeram monoterapia de ribavirina, o primeiro representado por um declínio, enquanto o segundo está mais próximo de um equilíbrio na população viral. O grupo sem tratamento apresentou três perfis diferentes, um declínio, um equilíbrio e um aumento ao longo dos 30 dias. Concluímos que o impacto causado pela ribavirina ao tratamento não é necessariamente, um aumento da diversidade, ou seja, não foi observado um efeito mutagênico viral nos pacientes infectados com o genótipo 1a e 1b. A diversidade ou a ausência dela não influenciou na resposta ao tratamento. A população viral no hospedeiro pode sofrer influências referentes à pressão seletiva tanto do tratamento quanto da imunidade do hospedeiro.
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    Ribavirina associada ao interferon em pacientes pos transplantados de figado por cirrose relacionada a hepatite viral C
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2003) Houly, Sandra Gomes de Barros [UNIFESP]
    Introdução - A terapia combinada Interferon (INF) com Ribavirana (RBV), com acao anti - viral, e considerada hoje o tratamento de escolha para pacientes portadores do virus da hepatite C. Dentre os aspectos nao resolvidos relacionados com a associacao INF + RBV, podemos citar. Resposta a longo prazo, resposta a terapia combinada em situacoes especiais, como por exemplo, no pos -transplante hepatico. Objetivos - Realizar uma revisao sistematica sobre a eficacia e seguranca do uso da Ribavirina associada ao Interferon na prevencao da recidiva e tratamento da Hepatite viral C em pos - transplantados de figado. Avaliar a eficacia dessas duas drogas, em relacao a normalizacao de transaminases sericas no fim do tratamento e seguimento melhora clinica e histologica no fim do tratamento e seguimento e resposta virologica (niveis indetectaveis de RNA HCV no soro ) no fim do tratamento e seguimento. Metodo - Revisao sistematica da literatura. Sera utilizada a Metodologia da Colaboracao Cochrane. Estudos de interesse sao ensaios clinicos randomizados. Sera realizada uma ampla busca de estudos, por meio de pesquisa em bases de dados eletronicos (COCHRANE LIBRARY, MEDLINE, EMBASE, LILACS). Tambem serao verificadas as referencias bibliograficas dos artigos encontrados, alem do contato com industrias que comercializam interferon e ribavirina, e com autores que realizam trabalhos relevantes nesta area 0 desfecho primario e a efetividade e seguranca da associacao INF+RBV na prevencao da recidiva e tratamento da Hepatite C em pos -transplantados de figado Sera utilizada a escala de Jaddad para avaliacao da qualidade dos estudos, e incluidos apenas os estudos classificados em A ou 13 segundo a classificacao