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    Avaliação dos efeitos da hiperglicemia materna sobre a sinalização hipotalâmica na vida adulta da prole
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2017-11-30) Araújo, Aline Duarte de [UNIFESP]; Hirata, Aparecida Emiko [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/1140620661993295; http://lattes.cnpq.br/1412824650616903; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    O diabetes mellitus durante a gestação resulta em alterações na homeostase da glicose e na função hipotalâmica envolvida na regulação do metabolismo energético na prole. Estudos epidemiológicos evidenciaram o aumento na chance de desenvolver resistência à insulina, obesidade e alterações cardiovasculares nos filhos de mães diabéticas. O objetivo deste trabalho foi avaliar a expressão de proteínas hipotalâmicas relacionadas ao controle do metabolismo na prole de ratas hiperglicêmicas. A administração de estreptozotocina (60mg/kg) foi realizada para indução do DM. A prole recebeu ração padrão desde o desmame e foi avaliada aos três meses de idade. Foi observada menor massa corporal nos animais filhos de mães diabéticas (FMD), acompanhada de maior massa de tecido adiposo. A hiperglicemia materna não promoveu diferença na glicemia e insulinemia entre os grupos. Apesar disto, a prole FMD apresentou menor sensibilidade à insulina no ITT. O perfil lipídico não apresentou diferença entre os animais. A fosforilação hipotalâmica do receptor de leptina, a expressão de NFkBp65 e de NOX 2 não apresentou diferença entre os grupos. A interação entre JAK2/STAT3 e a fosforilação de JNK e de p47phox também não apresentaram diferença significativa na prole FMD. Entretanto, a expressão do receptor de insulina apresentou tendência a aumento, acompanhada de aparente aumento da fosforilação de AMPK. As alterações podem contribuir para o desenvolvimento das doenças a que os filhos de mães diabéticas são mais suscetíveis.
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    Dieta hiperlipídica materna e administração de ácido graxo palmitato: estudo in vivo do hipocampo da prole de camundongos e in vitro em culturas de neuroblastos e micróglias de proteínas das vias da serotonina e/ou inflamação e do fator neurotrófico BDNF
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2019-03-21) Dias, Clarissa Tavares [UNIFESP]; De Oliveira, Flavia [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/3387760393535776; http://lattes.cnpq.br/8701131899270187; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Introduction: Maternal high-fat diet (HFD) consumption promotes a systemic inflammatory condition that may impair the offspring brain development, damaging memory and learning once it reaches the hippocampus. In vitro administration of saturated fatty acid palmitate in neural cells cultures (such as neuroblasts and microglia) may mimic the potential effects investigated in vivo. Objectives: This study aims to evaluate maternal HFD effects, in vivo, during pregnancy and lactation, upon dams/mice offspring’ nutritional status; protein and gene expression of inflammatory pathway (JNK, pJNK and TNF-α) and serotonin system molecules’ (Tryptophan Hydroxylase 2 (TPH2); SERT – serotonin transporter; 5-HT1A receptor (5HT1A) and brain derived neurotrophic factor (BDNF) on 30 and 70 days old mice offspring’ hippocampus, recently weaned and adult, respectively; and in vitro through the response of N2a and BV2 cell cultures (neuroblasts and microglia, respectively) treated with a saturated fatty acid (palmitate), lipopolysaccharide (LPS) and TNF-α. Methods: In the in vivo study, Swiss female mice were fed a control diet (CD, 14.7% fat) or HFD (45.0% fat) from pre-mating to lactation. After weaning the offspring received CD up to the 70th post natal day (p70). Body weight and visceral adiposity (retroperitoneal and gonadal adipose tissue) of dams and offspring (p30 and p70) were measured. The blood of p70 offspring was collected for biochemical assessments of glucose, total cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, and triglycerides. After euthanasia, the hippocampus of p30 and p70 offspring were dissected for evaluations of the protein and gene expression of BDNF and the inflammatory pathways and serotonergic system molecules listed in the objectives, through the techniques of Western Blotting, RT-qPCR and ELISA. In the in vitro study, N2a and BV-2 cells were treated for 3 hours with LPS (0.5μg / ml) or BSA-conjugated Palmitate (500μM). N2a cells were also treated with different concentrations of TNF-α (0.1 ng / ml and 10 ng / ml). The protein extracts from these cells were submitted to ELISA (targeting TNF-α on N2a cells) and Western Blot analysis.Results: Our findings show that HFD-fed dams (during pre-mating and pregnancy), and HFD-offspring (throughout life) exhibited an increased body weight gain and visceral adipose tissue when compared to control animals. Adult offspring of HFD mothers also had an increase in LDL-cholesterol. The hippocampus of offspring born to HFD-fed dams showed: 1) increased protein expression of TPH2, BDNF and pJNK and gene expression of TNF-α in p30 and 2) reduction of BDNF protein expression and a tendency to decrease 5-HT1A protein expression in p70. However, these changes in the serotonergic system in HFD-offspring didn’t lead to changes in hippocampal serotonin levels. The hippocampus of the p30 HFD-offspring presented a pro-inflammatory environment, unlike p70 HFD-offspring. In the in vitro study, N2a cells didn’t respond to the inflammatory stimuli induced by exposure to LPS, Palmitate and TNF-α, unlike BV2 cells, which exhibited increased protein expression of pJNK. Conclusions: In the in vivo study maternal HFD promoted an obesity phenotype with increased body weight and visceral adiposity; increased protein and gene expression of the proinflammatory proteins pJNK and TNF-α. There were distinct changes in the serotonergic system and neurotrophic factor between the studied life stages (increased TPH2 and BDNF protein expression in p30 and reduced BDNF protein expression and downregulation tendency of the 5-HT1A receptor in p70). These findings indicate that the offspring serotonergic system appears to be sensitive to the inflammatory effects of maternal HFD, enabling neurodevelopmental and cognitive deficits in offspring, since serotonin is associated with stimuli to neurogenesis, memory, and learning. In addition, BV-2 cells prove to be a suitable in vitro model for the study of neuroinflammation and suggests that hippocampal inflammation may be a microglial response to saturated fatty acids from HFD.
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    Efeitos cardiometabólicos na prole de ratos submetidos ao consumo de frutose: relação com estresse oxidativo hepático
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-10-09) Silva, Kelly Cristina Felipe da [UNIFESP]; De Angelis, Katia [UNIFESP]; Dias, Danielle da Silva; http://lattes.cnpq.br/6644420445148028; http://lattes.cnpq.br/4299344810509965; https://lattes.cnpq.br/0330558659820725
    A alta ingestão de frutose está relacionada com disfunções metabólicas, cardiovasculares e hepáticas. Estudos prévios do nosso grupo demonstram que o consumo crônico de frutose contribui para um desbalanço autonômico associado ao estresse oxidativo (EO), sendo que estas alterações podem se estender à prole de genitores que consumiram frutose. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do consumo de frutose pelos genitores sobre a variabilidade da pressão arterial, estresse oxidativo hepático e perfil cardiometabólico da prole. Foram utilizados ratos Wistar submetidos ao consumo de frutose (10%) durante 60 dias antes do acasalamento até o final da lactação da prole. As proles foram alocadas em 2 grupos: Prole de pais com dieta padrão (grupo C) e prole de pais que consumiram frutose (grupo F), ambas as proles foram avaliadas aos 30 dias após o desmame (n=8 animais/grupo). Foram realizadas análises metabólicas, da pressão arterial (PA) e da variabilidade da pressão arterial (VPA), por meio de registro direto da PA e de EO hepático. Os resultados obtidos demostraram prejuízo na sensibilidade à insulina e maior peso de tecido adiposo branco na prole de genitores que consumiram frutose. Não houve alterações nos parâmetros hemodinâmicos entre as proles. Sobre a VPA, houve aumento da variância da pressão arterial sistólica (VAR-PAS) e na banda de baixa frequência da pressão arterial (LF-abs) na prole frutose. A prole frutose apresentou aumento da atividade da enzima NADPH-oxidase e da lipoperoxidação (TBARS) no tecido hepático. O aumento da NADPH-oxidase foi correlacionado com o aumento da VPA. Em conclusão nossos achados demonstram prejuízo metabólico, sobre a variabilidade da pressão arterial e desbalanço redox hepático na prole de animais submetidos ao consumo de frutose.
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    Efeitos do tratamento com a galantamina na prole de genitores submetidos a sobrecarga de frutose: papel do reflexo colinérgico anti-inflamatório
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-06-27) Miranda, Victor Hugo Martins de [Unifesp]; De Angelis, Kátia [Unifesp]; http://lattes.cnpq.br/4299344810509965; http://lattes.cnpq.br/0549849491760079
    Objetivo: Investigamos os efeitos neuroimunes, cardiometabólicos e autonômicos do tratamento com a galantamina (GAL) na prole de genitores de ratos submetidos ao consumo crônico de frutose, bem como a participação do reflexo colinérgico anti-inflamatório, por meio da desnervação dos nervos esplênico e colinérgicos, nessa condição. Métodos: Foram utilizados ratos Wistar (genitores) que foram submetidos à sobrecarga de frutose na água de beber (10%) ou ao consumo de água por 60 dias. Em seguida, os genitores foram alocados em caixas para propiciar o acasalamento. A sobrecarga de frutose para as fêmeas foi mantida até o final da lactação. Aos 21 dias de vida (final da lactação) a prole dos genitores (n=40), foi separada em 4 grupos (5 machos e 5 fêmeas por grupo): controle (C), frutose (F), frutose tratado com GAL (GAL) e frutose desnervado tratado com a GAL (D+GAL) (5mg/Kg/ v.o.). Tais grupos, receberam ração padrão e água ad libitum, e foram avaliados e comparados após 30 dias (4 semanas) do desmame quanto a parâmetros metabólicos, hemodinâmicos, neuroimunes (autonômicos e inflamatórios) e de estresse oxidativo. Resultados: O grupo F apresentou redução da constante de decaimento da glicose plasmática (KITT) e aumento da pressão arterial média (PAM) e da frequência cardíaca (FC) (vs. C). Já o grupo GAL teve redução do KITT e da PAM (vs. F e D+GAL) e FC (vs. F). O grupo D+GAL apresentou aumento do KITT, PAM e FC (vs. C). Na modulação autonômica, o grupo F teve redução da variância do intervalo de pulso (Var-IP) e da banda de alta frequência normalizado (HF-IP (nu)), e aumento da banda de baixa frequência normalizado (LF-IP (nu)) e do balanço simpato vagal (LF/HF) cardíacos (vs. C). Os grupos GAL e D+GAL apresentaram aumento do RMSSD, da banda de alta frequência normalizada (HF-IP (nu)) e diminuição do LF-IP (nu) e do LF/HF (vs. F). O grupo F teve aumento (vs. C) na variância e na banda de baixa frequência da pressão arterial sistólica (LF-PAS), enquanto o grupo GAL apresentou diminuição nesses índices. Já o grupo D+GAL manteve o aumento da variância da PAS e do LF-PAS (vs. C). Na sensibilidade do barorreflexo o grupo F apresentou diminuição das respostas bradicárdica e taquicárdica (vs. C). O grupo GAL apresentou aumento das respostas bradicárdica (vs. F) e taquicárdica (vs. F e D+ GAL) . No baço somente os grupos F e D+GAL apresentaram aumento de TNF- α (vs.xC). No entanto, no coração o grupo F teve aumento de TNF-α e da NADPH oxidase e redução da FRAP e da atividade da CAT (vs. C), o que não foi observado nos grupos GAL e D+GAL. Não houve diferença entre os grupos para dano oxidativo avaliado por lipoperoxidação e oxidação de proteínas no coração e no baço. Conclusão: A prole de ratos submetidos ao consumo exacerbado de frutose apresentou, antes da maturação sexual, disfunções cardiometabólicas acompanhadas de alterações neuroimunes e desbalanço de marcadores pró e antioxidantes. A tratamento com GAL atenuou essas alterações, demonstrando papel fundamental da disfunção autonômica. A desnervação esplênica, apesar de não alterar os benefícios cardíacos, impediu a modulação da inflamação no baço, da disautonomia vascular e da pressão arterial induzidas pela GAL, sugerindo participação do reflexo colinérgico inflamatório nesta condição.
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    Sobrecarga de frutose nos genitores: impactos cardiometabólicos e neuroimunes sobre a prole
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021-09-30) Santos, Camila Paixão dos; De Angelis, Kátia [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/4299344810509965; http://lattes.cnpq.br/2910510509392251
    O objetivo deste estudo foi avaliar parâmetros cardiometabólicos, neuroimunes e de estresse oxidativo na prole de ratos Wistar submetidos ao consumo crônico de frutose, bem como o papel do reflexo anti-inflamatório colinérgico, por meio da esplenectomia, nas possíveis alterações da prole. Inicialmente, ratos Wistar foram submetidos à sobrecarga de frutose (10%) na água de beber (dos 30 aos 90 dias de vida, 4 machos e 12 fêmeas) por ou a dieta padrão por um período de 60 dias, sendo acasalados após esse período. A sobrecarga de frutose dos genitores foi mantida até o final da lactação. O dia de nascimento da prole foi considerado dia 0 do estudo, o qual foi divido em 3 protocolos. No protocolo 1 foi avaliada a prole ao nascer de ratos tratados com água (CN, n=24) ou frutose (FN, n=24). No protocolo 2 foi avaliada a prole de ratos tratados com água ou frutose (n=10/tempo/por grupo; n=5/sexo) com 21 (desmame, C21 e F21), 28 (C28 e F28) e 51 dias de vida (C51 e F51). No protocolo 3 foi realizada a esplenectomia no dia do desmame na prole de animais tratados com frutose (FE51, n=10, n=5/sexo), sendo as avaliações realizadas aos 51 dias de vida. No nascimento (protocolo 1), a prole de genitores frutose apresentou baixo peso ao nascer (FN: 6±0,04 vs. CN: 7±0,06 g), aumento do balanço simpatovagal cardíaco (FN: 0,7±0,08; vs. CN: 0,3±0,04), acompanhado de aumento de TNF-α e IL-6 e redução da razão IL-10/TNF-α (FN: 3,0±0,2 vs. CN: 4,6±0,8) em tecido esplênico e aumento de pró oxidantes, peróxido de hidrogênio plasmático e ânion superóxido cardíaco, e redução de antioxidantes no coração (catalase e capacidade antioxidante não enzimática, FRAP). No protocolo 2, foi observado aumento de peso corporal no desmame na prole frutose, sem alteração nos demais tempos. Em relação ao perfil metabólico, a prole de genitores frutose apresentou aumento de tecido adiposo branco e marrom com 51 dias de vida em relação a prole controle. Houve aumento de triglicerídeos em 21 e 51 dias de vida (123±12 vs. C51: 96±4,1 mg/dl) da prole frutose em relação à prole controle do mesmo tempo. Somado a isso, redução da sensibilidade à insulina foi observada na prole frutose em todos os tempos estudos. O consumo de frutose dos genitores, induziu prejuízo hemodinâmico em sua prole a partir dos 28 dias de vida até o final do protocolo, evidenciado pelo aumento de pressão arterial sistólica, diastólica e média (F51: 110±2,3 vs. C51: 103±1,4 mmHg). Somado a isso, prejuízo autonômico foi observado na prole frutose em relação à controle, evidenciado por desbalanço simpatovagal cardíaco (F51: 0,73±0,08 vs. C51: 0,38±0,05) e redução da sensibilidade barorreflexa tanto para as respostas bradicárdicas e quanto para as respostas taquicárdicas desde os 21 até os 51 dias de vida; além da variância e do componente de baixa frequência (simpático vascular) da pressão arterial estarem aumentados aos 28 e 51 dias de vida. Adicionalmente, um aumento da expressão proteica do receptor da subunidade α7 do receptor nicotínico de acetilcolina no tecido esplênico foi observada na prole frutose aos 21 dias de vida (F21: 132±8 vs. C21: 100±5 %C21). Com relação ao perfil inflamatório, foi observado desbalanço na razão IL-10/TNF-α prole frutose aos 21 e 51 dias de vida (F51: 0,5±0,02 vs. C51: 0,7±0,05) no plasma e aos 51 dias de vida (F51: 2,4±0,2 vs. C51: 3,6±0,4) em tecido cardíaco. Aos 51 dias de vida a prole frutose apresentou aumento significativo de TNF-α e IL-6 no tecido esplênico. Por fim, um desbalanço redox foi observado na prole dos genitores frutose, havendo redução da atividade da catalase e da capacidade antioxidante não enzimática e aumento de lipoperoxidação (F51:1374±142 vs. C51: 921±125 cps/mg proteína) sistemicamente aos 51 dias de vida, redução da atividade da enzima antioxidante superóxido dismutase nos tecidos esplênico e cardíaco aos 51 dias de vida e aumento da oxidação de proteínas em tecido cardíaco em todos os tempos avaliados quando comparada aos seus respectivos controles (F21: 8,0±0,4; F28: 7,3±0,4; F51: 6,6±0, vs. C21: 4,7±0,4; C28: 6,0±0,3; C51: 5,5±0,2 nmol/mg proteína). No protocolo 3 observamos que a esplenectomia na prole de genitores frutose: melhorou o perfil metabólico, normalizando o peso dos tecidos adiposos branco e marrom, os triglicerídeos sanguíneos (FE51: 96±6 mg/dl) e a sensibilidade à insulina; reduziu a pressão arterial (FE51: 99±3,8 mmHg); atenuou o prejuízo autonômico, normalizando o balanço simpatovagal cardíaco (FE51: 0,51±0,08) e as respostas reflexas bradicárdicas e taquicárdicas do barorreflexo; atenuou o desbalanço inflamatório sistêmico, evidenciado por normalização da razão IL-10/ TNF-α (FE51: 0,64±0,07); normalizou o aumento da razão NFKBNuclear/NFKB citoplasmático no tecido cardíaco; normalizou a lipoperoxidação sistemicamente, assim como normalizou as alterações nos antioxidantes e no dano a proteínas no tecido cardíaco. Concluindo, os resultados do presente estudo demonstraram que o consumo excessivo de frutose dos genitores induziu disfunções autonômicas e nos perfis inflamatório e estresse oxidativo acompanhada de prejuízo metabólico e hemodinâmico na prole. Adicionalmente, as disfunções neuroimunes (autonômicas e inflamatórias) precederam as alterações hemodinâmicas na prole, as quais parecem se estender ao longo da vida. Todavia, a esplenectomia atenuou as disfunções neuroimunes e de estresse oxidativo com normalização das alterações metabólicas e hemodinâmicas, evidenciando a participação do reflexo anti-inflamatório colinérgico nas disfunções precoces da prole de genitores submetidos ao consumo crônico de frutose.