Navegando por Palavras-chave "Neurodegeneration"
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- ItemAcesso aberto (Open Access)Análise da função de receptores da imunidade inata no desenvolvimento da esclerose lateral amiotrófica experimental(Universidade Federal de São Paulo, 2021-10-25) Silva, Denise Correia [UNIFESP]; Barboza, Renato [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/4251443655560947; http://lattes.cnpq.br/6537772227638526A neuroinflamação é um processo que desempenha papel importante na progressão de doenças neurodegenerativas como a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), que é caracterizada pela morte de neurônios motores e progressiva paralisia muscular. Dados da literatura têm mostrado que mutações observadas na doença, levam à má formação de proteínas, como a Superóxido Dismutase 1 (SOD1), que pode servir como fator desencadeador do processo neuroinflamatório. Este processo é mediado pela ativação de receptores da imunidade inata, como os receptores tipo Toll (TLR) e os receptores tipo Nod (NLR); estes que são capazes de formar complexos proteicos, conhecidos como Inflamassomas. É de grande importância o entendimento desses processos, visto que, os mecanismos da neuroinflamação na ELA ainda não foram totalmente esclarecidos. Nesse sentido, o objetivo central deste trabalho foi analisar a função dos TLRs e Inflamassomas (NLRP1, NLRP3 e AIM2) no curso da doença. Além disso, avaliamos o efeito do Parthenolide, um sesquiterpeno lactano derivado da Tanacetum parthenium, que possui reconhecida atividade anti-inflamatória sobre vias de ativação relacionadas aos receptores da imunidade inata. Para estes fins, utilizamos um modelo murino de ELA, com camundongos transgênicos para a proteína SOD1 humana constitutiva ou mutante SOD1G93A. Obtivemos amostras da medula espinhal destes animais, com 120 e 140 dias de vida, período em que os sinais característicos da doença se tornam evidentes. Após, avaliamos a expressão de marcadores envolvidos nestes processos. Os resultados sugerem aumento de mRNAs para os receptores NLRP1, NLRP3 e os TLR2 e 4; na medula espinhal dos camundongos SOD1 mutantes, em relação aos controles. Bem como, maior presença de proteínas pró-inflamatórias nos tecidos desses animais. Além disso, os dados sugerem a diminuição dos níveis destes mRNAs para o gene NLRP3 na medula espinhal dos camundongos SOD1 mutantes tratados com Parthenolide, em relação aos SOD1 mutantes não tratados. Espera-se que os resultados deste trabalho possam auxiliar no entendimento dos mecanismos inflamatórios mediados por receptores da imunidade inata, que estão envolvidos com os processos de neurodegeneração.
- ItemEmbargoAvaliação de mecanismos associados à ferroptose na mucosa nasal(Universidade Federal de São Paulo, 2023-12-19) Santos, Lucas Souza dos [UNIFESP]; Glezer, Isaias [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/6158025931975591; http://lattes.cnpq.br/9746649636813943O epitélio olfatório (OE) é um tecido epitelial pseudoestratificado composto majoritariamente por neurônios sensoriais olfatórios maduros (mOSNs), que são responsáveis pela transdução do sinal odorífero para o sistema nervoso central (SNC). O contato com a cavidade nasal torna os OSNs vulneráveis a constantes agressões que podem levar ao acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ROS) no OE, que por sua vez promovem o processo de peroxidação lipídica, e até mesmo a perda de OSNs no OE. A ferroptose é uma morte celular não apoptótica dependente de ferro que é caracterizada pelo aumento excessivo da peroxidação lipídica, e também pode ser revelada pela inibição da atividade da glutationa peroxidase (GPX4), uma selenoenzima que é a reguladora chave desse processo. Diante disso, a hipótese formulada neste estudo é de que os constantes ataques à mucosa nasal promovem peroxidação lipídica nas células do OE por uma via com características ferroptóticas. Para realização deste estudo, camundongos selvagens C57BL/6J foram tratados com infusão intranasal de erastina, que é um inibidor da GPX4, e por injeção intraperitoneal de metimazol (MMZ), que é uma droga antitiroidiana que provoca alterações morfológicas e morte celular no OE, revelando-se um recurso para o estudo de ferroptose no OE. Para investigação de que os efeitos observados operam por uma via correlata à ferroptose, foi feito o tratamento via intraperitoneal com ferrostatina-1, um inibidor ferroptótico, antes da administração do MMZ para prevenção das alterações geradas na ferroptose; esses animais foram eutanasiados e o OE dissecado para testes de alterações histológicas e detecção de mRNA. O teste de infusão nasal com erastina não apresentou diferença estatisticamente significante entre a espessura do OE dos grupos erastina e veículo controle, mas revelou, por meio do aumento da detecção do transcrito Omp, uma relação entre a resposta transcricional olfatória e a interferência na defesa antioxidante. A ferrostatina-1 proporcionou redução das alterações histológicas geradas pelo MMZ, indicando uma correlação do mecanismo de ação do MMZ com a via ferroptótica. Com isso, conclui-se que o uso do inibidor clássico de ferroptose não foi adequado para este modelo in vivo no OE, e que a estratégia com MMZ mostrou-se mais apropriada para a análise do perfil ferroptótico na morte celular do OE.
- ItemSomente MetadadadosAvaliação do efeito da administração de Alfacetoglutarato e Glutamina sobre a sobrevida neuronal após a isquemia encefálica global transitória em ratos(Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2019-12-16) Kirihara, Luciana Tiemi [UNIFESP]; Coimbra, Rita De Cassia Sinigaglia Galli [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)One of the neurochemical events leading to neuronal death after brain ischemia is the elevation of ammonia concentration, in which detoxification occurs through its incorporation into the alpha-ketoglutarate (Krebs Cycle component) to the detriment of energy production since this component is shifted from the cycle. Arginine, which may be linked to alpha-ketoglutarate, originates creatine, which stores ATP. Thus, the analysis of biochemical events leads to the assumption that the administration of this composition should contribute to ammonium elimination and energy restoration, resulting in the increase of surviving nerve cells after ischemia. Objectives: The aim of this project was to study the role of ammonia in reperfusion injury after brain ischemia in rats, quantify its brain levels after alpha-ketoglutarate (AAKG) or glutamine (GMN) administration and its effect on neuronal survival after transient global ischemia in rats. Methods: The animals were divided into four groups: a) NORMAL; and ISCHEMIC treated with b) saline; c) AAKG (143 mg.kg -1); or GMN (143 mg.kg -1) treated for seven days. Results: The results showed the tendency to increase neuronal survival in animals treated with AAKG (p = 0.0505), suggesting a possible neuroprotective effect. Surprisingly, GMN-treated animals showed a significant worsening of ischemic injury when compared to either saline or AAKG-treated animals (p <0.01). The dosage of brain ammonia is being finalized. Conclusion: In conclusion, preliminary data have clinical relevance with short-term applicability, especially concerning glutamine, a substance widely used with deleterious potential after neural injury.
- ItemSomente MetadadadosAvaliação Do Estresse Oxidativo Nos Processos De Dano E Morte Dos Neurônios Olfatórios Após A Ativação Da Resposta Imune Inata ..(Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2018-02-22) Anunciato, Aparecida Kataryna Olimpio [UNIFESP]; Glezer, Isaias [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Inflammatory Response In The Olfactory Epithelium (Oe) May Promote Loss Of Olfactory Sensory Neurons (Osns). Several Studies Suggest That Increased Levels Of Oxygen Reactive Species (Ros) Derived From Innate Immune Response Cells Injury Neuronal Cells In Ischernic Lesions Or Age-Related Diseases, Especially Alzheimer's Disease, Characterizing Oxidative Stress As A Leading Factor Involved In The Undesirable And Harmful Consequences Of Immune Responses In Nervous Tissue. In This Study We Sought To Understand How Innate Immunity And Ros Influence Osns.Cell Death And Damage To The Oe. For This Purpose We Made Use Of Toll-Like Receptor 4 (Tlr4) Engagement By Bolus Intranasal (I.N.) Lipopolysaccharide (Lps) Infuslon In 21 And 90 Days-O!D C57bi/6 Mice, While 0.9% Saline Solution Was Delivered As Control. Tissues Were Collected At Times 24 Or 48 Hours After I.N. Infusions And Processed For Protein Or Histological Analysis. Immunoblot Or Immunofluorescence Were Performed For Verifying Activation Of The Immune Response
- ItemAcesso aberto (Open Access)Desvendando os efeitos não autônomos de Dicer no controle da proteostase celular em caenorhabditis elegans e camundongos(Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2017-01-31) Pinca, Ana Paula Forti [UNIFESP]; Mori, Marcelo Alves da Silva [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/3425809117024031; http://lattes.cnpq.br/4169125445297423; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Age-related proteotoxicity is the major cause of neurodegenerative diseases like Alzheimer’s and Huntington’s. Small RNAs appear to be excellent candidates in controlling cellular proteostasis since they selectively inhibit protein synthesis, are expressed in temporal or tissue-specific manners, are regulated by interventions that affect lifespan, and act in cell autonomous and non-autonomous manners in multicellular organisms. Our aim in this study was to test if Dicer, which becomes rate-limiting in miRNA biogenesis with aging, is able to control the susceptibility to age-related proteotoxic stress as measured by paralysis and lifespan analyses in C. elegans, and by behavior and biochemical analyses in mice. First, we silenced Dicer in all tissues but the neurons in wild type N2 worms. Surprisingly, Dicer RNAi in adult N2 worms delayed age-related paralysis, and this was reversed when proteotoxicity was induced in muscle with overexpression of polyglutamine (polyQ) peptides. Muscle-, neuron- or intestine-specific Dicer RNAi did not affect the proteostasis in wild type or polyQ worms. Our data suggests a scenario where silencing of Dicer in all tissues except in the tissue where age-related proteotoxicity is more relevant confers beneficial effects. Consistent with a cell non-autonomous effect, some of our previouslyresults showed that intestine-specific Dicer overexpression accelerates age-related paralysis in muscle-selective polyQ worms. Thus, we may suggest there is a balance of Dicer levels among tissues that determines age-related proteostasis decline, in which higher levels in neurons vs. other tissues is beneficial. However, the effects of Dicer appear to be protein specific, since the same thing did not occur in worms that aggregate beta-amyloid proteins rather than polyglutamines. In addition, we have seen a small beneficial effect of Dicer knockout in the adipose tissue of transgenic male mice model for Alzheimer's disease, suggesting that Dicer possibly exerts some non-autonomous effect on cellular proteasase in mammals as well.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Efeitos do exercício físico e tratamento com antioxidante sobre alterações comportamentais e bioquímicas em modelo animal da Doença de Alzheimer: uma Revisão Sistemática.(Universidade Federal de São Paulo, 2023-01-10) Ribeiro, Tainá Billi [UNIFESP]; Ribeiro, Alessandra Mussi [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7373640456805525; http://lattes.cnpq.br/1721665942421295; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)O envelhecimento é um processo marcado por mudanças físicas, sociais e comportamentais e determinado não só por uma idade cronológica, mas também por aspectos individuais como, por exemplo, o estilo de vida adotado ao longo da vida do indivíduo. Dito isso, é importante notar que há um aumento no número de idosos no mundo. Esse aumento da expectativa de vida está diretamente relacionado ao aumento no número de patologias que afetam o idoso, como por exemplo as doenças neurodegenerativas, como a Doença de Alzheimer (DA). Diante disso, este estudo tem como objetivo realizar uma revisão sistemática baseada em estudos pré-clínicos que investigaram os efeitos neuroprotetores do exercício físico em associação com agentes antioxidantes em modelos animais da DA. Para tanto, foi adotado um protocolo adaptado das recomendações PRISMA, incluindo os critérios cabíveis determinados pelo SYRCLE. Para a busca foram usados os termos “Alzheimer” OR “Neurodegeneration”, “Antioxidant”, “Physical exercise” OR “Physical Activity” OR “Aerobic Exercise” OR “Exercise Trainings”, e “Model Animal”. No total foram encontrados 250 artigos em três bases de dados (Pubmed, Scielo e Embase), deste após critérios de inclusão e exclusão foram considerados 13 artigos para esta revisão. Os resultados de oito estudos corroboram a hipótese de que prejuízos provocados pela DA melhoram com a combinação de agente antioxidante e exercício físico. Ainda, dois estudos mostraram que a administração de um agente antioxidante ou de um exercício físico atenuam os prejuízos observados em roedores do grupo controle, porém quando combinados não houve melhora neste efeito. Em um estudo a suplementação com um antioxidante foi suficiente para promover um efeito neuroprotetor e em outro estudo também foi observado um efeito positivo apenas com o exercício físico. Por fim, um dos estudos não constatou um efeito positivo com ambos tratamentos. Diante dos resultados mostrados nos estudos, é possível sugerir que exercício físico regular e o consumo de compostos com atividade antioxidante podem ser estratégias benéficas para o gerenciamento dos déficits observados em pacientes com DA. Por outro lado, não há respaldo científico suficiente para afirmar que o uso combinado de antioxidantes e exercícios seja mais eficiente como estratégia adjuvante do que seus usos individuais. Dessa forma, mais estudos envolvendo a combinação de antioxidante e exercício são necessários para o desenvolvimento de novas terapias não-farmacológicas para o tratamento da DA.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Esclerose Lateral Amiotrófica e as diversidades das distribuições das variantes (SNPs, indel) das enzimas de cadeia respiratória relacionadas à neuroproteção/neurodegeneração nas populações dos haplogrupos mitocondriais: uma análise de 1000 GENOME PROJECT(Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2019-09-26) Mehrpour, Sheida [UNIFESP]; Oliveira, Acary Souza Bulle [UNIFESP]; Briones, Marcelo [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/0018992452321910; http://lattes.cnpq.br/3911841387107665; http://lattes.cnpq.br/3656019291521709; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a disease characterized by the degeneration of motor neurons in the brain and spinal cord, causing progressive, irreversible and incapacitating motor paralysis. Regarding the etiology of ALS, several factors have been included: acquired nuclear enzyme abnormalities, glutamate toxicity, oxidative stress, defective axonal transport, neurofilament abnormalities, genetic factors, viral infections, and mitochondrial dysfunction. There is strong evidence that mitochondria are one of the main targets of impairment in motor neurons, with changes in the electron transport complexes of the mitochondrial chain, affecting the final production of ATP. The impaired function of mitochondrial respiratory complexes has been linked to the quantitative and / or qualitative defects of these components. Previous studies have shown that some of the mitochondrial respiratory chain enzymes, including Riboflavin kinase (RFK), flavin adenine dinucleotide synthetase (FAD), Succinate dehydrogenase B subunit (SDHB), and Cytochrome C1 (CYC1) are associated with several mechanisms of neuroprotection and dysfunctions of these enzymes are related to neurodegeneration. In addition, there is evidence that these enzymes having quanitative defects are compromised in ALS patients. Considering that several studies have demonstrated an intimate relationship between mitochondria and ALS, we have proposed to rigorously analyze the information collected at the ENSEMBLE GENOME BROWSER 91 website (updated site of 1000 GENOME PROJECT, updated in December 2017), with variant description of the genes of these enzymes including RFK, FAD, SDHB, and CYC1, of the 2.540 individuals from 26 different populations of the five places of the world belong to the different mitochondrial haplogroups, identifying the distributions of the variants of these enzymes in the different populations of the mitochondria haplogroups. The study is based on the Hardy-Weinberg equilibrium calculation. Deviation of the Hardy-Weinberg equilibrium in the control group may reflect an expectation about the development of a disease or a clinical disorder or susceptibility to a disease. We were able to identify the diversity of the distributions of the mitochondrial respiratory chain enzymes variants including RFK, FAD, SDHB, and CYC1 in mitochondrial haplogroup populations by deviation of the equilibrium of certain variants of these enzymes, confirming the susceptibility of different haplogroup populations about ALS disease and through this information we can apply prognostic, diagnostic and therapeutic antioxidant strategies for ALS patients. This finding reflects how we conduct clinical trials in the individualized therapeutic determination of each ALS patient depending on the patient haologroup and the compromised enzyme.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Estudo da modulação da autofagia pelos compostos canabinoides em modelos de neurodegeneração em Caenorhabditis elegans(Universidade Federal de São Paulo, 2024-11-01) Guedes, Erika da Cruz [UNIFESP]; Pereira, Gustavo José da Silva [UNIFESP]; Reckziegel, Patrícia [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7046429718251220; http://lattes.cnpq.br/7125107888186769; http://lattes.cnpq.br/7765105091553486Distúrbios neurodegenerativos progressivos, como a doença de Parkinson (DP), não possuem tratamentos de cura ou de longo prazo. Com o envelhecimento acelerado da população global e o consequente aumento na prevalência de doenças associadas à idade, há um crescente interesse em pesquisas sobre esses distúrbios. Estudos indicam que o processo de autofagia, responsável pela homeostase celular, pode estar comprometido em doenças neurodegenerativas. Neste contexto, investigamos a ação do canabidiol (CBD) como possível agente neuroprotetor na DP usando o modelo de C. elegans exposto à reserpina. Além disso, usamos cepas transgênicas de C. elegans que expressam a α-sinucleína, proteína considerada marcador patológico da DP. Nossos resultados demonstraram que o CBD reverteu as alterações locomotoras induzidas pela reserpina e essa resposta foi independente dos receptores NPR-19 (receptor ortólogo para o receptor canabinoide central tipo 1 de mamíferos). As avaliações morfológicas dos neurônios dopaminérgicos cefálicos (CEPs) indicaram que o CBD também reverteu os danos neuronais induzidos pela reserpina, aumentando o número de vermes com neurônios CEPs intactos. Mecanisticamente, demonstrou-se que o CBD também reduziu o acúmulo de espécies reativas de oxigênio (EROs) e a expressão de α-sinucleína em vermes mutantes, sendo esse efeito provavelmente mediado pela ativação da autofagia via fator de transcrição EB (TFEB). Em conjunto, nossos resultados forneceram evidências de que o CBD pode atuar como neuroprotetor em neurônios dopaminérgicos, reduzindo a neurotoxicidade e o acúmulo de α-sinucleína, destacando seu potencial no tratamento da DP.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Hyperthermia induced after recirculation triggers chronic neurodegeneration in the penumbra zone of focal ischemia in the rat brain(Associação Brasileira de Divulgação Científica, 2008-11-01) Favero-Filho, Luiz Antonio [UNIFESP]; Borges, Andrea Aurélio [UNIFESP]; Grassl, Christian [UNIFESP]; Lopes, Antonio Carlos [UNIFESP]; Sinigaglia-Coimbra, Rita [UNIFESP]; Coimbra, Cicero Galli [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Chronic neurodegenerative processes have been identified in the rat forebrain after prolonged survival following hyperthermia (HT) initiated a few hours after transient global ischemia. Since transient global ischemia and ischemic penumbra share pathophysiological similarities, this study addressed the effects of HT induced after recirculation of focal brain ischemia on infarct size during long survival times. Adult male Wistar rats underwent intra-luminal occlusion of the left middle cerebral artery for 60 min followed by HT (39.0-39.5°C) or normothermia. Control procedures included none and sham surgery with and without HT, and middle cerebral artery occlusion alone. Part I: 6-h HT induced at recirculation. Part II: 2-h HT induced at 2-, 6-, or 24-h recirculation. Part III: 2-h HT initiated at recirculation or 6-h HT initiated at 2-, 6- or 24-h recirculation. Survival periods were 7 days, 2 or 6 months. The effects of post-ischemic HT on cortex and striatum were evaluated histopathologically by measuring the area of remaining tissue in the infarcted hemisphere at -0.30 mm from bregma. Six-hour HT initiated from 6-h recirculation caused a significant decrease in the remaining cortical tissue between 7-day (N = 8) and 2-month (N = 8) survivals (98.46 ± 1.14 to 73.62 ± 8.99%, respectively). When induced from 24-h recirculation, 6-h HT caused a significant reduction of the remaining cortical tissue between 2- (N = 8) and 6-month (N = 9) survivals (94.97 ± 5.02 vs 63.26 ± 11.97%, respectively). These data indicate that post-ischemic HT triggers chronic neurodegenerative processes in ischemic penumbra, suggesting that similar fever-triggered effects may annul the benefit of early recirculation in stroke patients over the long-term.
- ItemSomente MetadadadosIncreases of kinin B-1 and B-2 receptors binding sites after brain infusion of amyloid-beta 1-40 peptide in rats(Elsevier B.V., 2008-12-01) Viel, Tania Araujo; Caetano, Ariadiny Lima; Nasello, Antonia Gladys; Lancelotti, Carmen Lucia; Nunes, Viviane Abreu [UNIFESP]; Araujo, Mariana Silva [UNIFESP]; Buck, Hudson Sousa; Fac Ciencias Med Santa Casa; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Although numerous inflammation pathways have been implicated in Alzheimer's disease, the involvement of the kallikrein-kinin system is still under investigation. We anatomically localized and quantified the density of kinin B-1 and B-2 receptors binding sites in the rat brain after the infusion of amyloid-beta (A beta) peptide in the right lateral brain ventricle for 5 weeks. the conditioned avoidance test showed a significant reduction of memory consolidation in rats infused with A beta (68.6 +/- 20.9%, P < 0.05) when compared to control group (90.8 +/- 4.1%; infused with vehicle). Autoradiographic studies performed in brain samples of both groups using [I-125]HPP-[des-Arg(10)]-Hoe-140 (150 pM, 90 min, 25 degrees C) showed a significant increase in density of B-1 receptor binding sites in the ventral hippocampal commissure (1.23 +/- 0.07 fmol/mg), fimbria (1.31 +/- 0.05 fmol/mg), CA1 and CA3 hippocampal areas (1.05 +/- 0.03 and 1.24 +/- 0.02 fmol/mg, respectively), habenular nuclei (1.30 +/- 0.04 fmol/mg), optical tract (1.30 +/- 0.05 fmol/mg) and internal capsule (1.26 +/- 0.05 fmol/mg) in A beta group. for B-2 receptors ([I-125]HPP-Hoe-140, 200 pM, 90 min, 25 degrees C), a significant increase in density of binding sites was observed in optical tract (2.04 +/- 0.08 fmol/mg), basal nucleus of Meynert (1.84 +/- 0.18 fmol/mg), lateral septal nucleus - dorsal and intermediary portions (1.66 +/- 0.29 fmol/mg), internal capsule (1.74 +/- 0.19 fmol/mg) and habenular nuclei (1.69 +/- 0.11 fmol/mg). in control group, none of these nuclei showed [I-125]HPP-Hoe-140 labeling. This significant increase in densities of kinin B-1 and B-2 receptors in animals submitted to A beta infusion was observed mainly in brain regions related to cognitive behavior, suggesting the involvement of the kallikrein-kinin system in Alzheimer's disease in vivo. (c) 2007 Elsevier Inc. All rights reserved.
- ItemSomente MetadadadosParticipation of kinin receptors on memory impairment after chronic infusion of human amyloid-beta 1-40 peptide in mice(Churchill Livingstone, 2010-04-01) Amaral, Fabio Agostini; Resk Lemos, Mayra Tolentino; Dong, Karis Ester; Queiroz Prado Bittencourt, Maria Fernanda; Caetano, Ariadiny Lima; Pesquero, Joao Bosco [UNIFESP]; Viel, Tania Araujo; Buck, Hudson Sousa; Fac Ciencies Med Santa Casa São Paulo; Universidade de São Paulo (USP); Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Chronic infusion of human amyloid-beta 1-40 (A beta) in the lateral ventricle (LV) of rats is associated with memory impairment and increase of kinin receptors in cortical and hippocampal areas. Deletion of kinin B1 or B2 receptors abolished memory impairment caused by an acute single injection of A beta in the LV. As brain tissue and kinin receptors could unlikely react to acute or chronic administration of a similar quantity of A beta, we evaluated the participation of B1 or B2 receptors in memory impairment after chronic infusion of A beta. Male C57BI/6 J (wt), knock-out B1 (koB1) or B2 (koB2) mice (12 weeks of age) previously trained in a two-way shuttle-box and achieving conditioned avoidance responses (CAR, % of 50 trials) were infused with AB (550 pmol, 0.12 mu L/h, 28 days) or vehicle in the LV using a mini-osmotic pump. They were tested before the surgery (TO), 7 and 35 days after the infusion started (T7; T35). in T0, no difference was observed between CAR of the control (Cwt = 59.7 +/- 6.7%; CkoB1 = 46.7 +/- 4.0%; CkoB2 = 64.4 +/- 5.8%) and A beta (A beta wt = 66.0 +/- 3.0%; A beta koB1 = 66.8 +/- 8.2%; A beta koB2 = 58.7 +/- 5.9%) groups. in T7, A beta koB2 showed a significant decrease in CAR (41.0 +/- 8.6%) compared to the control-koB2 (72.8 +/- 2.2%, P <0.05). in T35, a significant decrease (P <0.05) was observed in A beta wt (40.7 +/- 3.3%) and A beta koB2 (41.2 +/- 10.7%) but not in the A beta koB1 (64.0 +/- 14.0%) compared to their control groups. No changes were observed in the controls at T35. We suggest that in chronic infusion of BA, B1 receptors could playan important role in the neurodegenerative process. Conversely, the premature memory impairment of koB2 suggests that it may be a protective factor. (C) 2009 Elsevier B.V. All rights reserved.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Planejamento e síntese de uma série de derivados aril-alquilpiperazínicos com potencial atividade anticolinesterásica em uma abordagem multialvo(Universidade Federal de São Paulo, 2021-02-12) Lopes, Flávia Barrio [UNIFESP]; Fernandes, João Paulo dos Santos [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7259164526317967; http://lattes.cnpq.br/0032024133526250O envolvimento de vias colinérgicas com processos cognitivos, principalmente associados ao aprendizado e formação da memória, tem feito com que a busca por fármacos com a capacidade de atuar nessas vias seja promissora para o tratamento de doenças relacionadas à demência, como, por exemplo, a Doença de Alzheimer. Nesse sentido, este trabalho objetivou planejar, sintetizar e avaliar uma série de derivados aril-alquilpiperazínicos, com variações no anel aromático, na cadeia alquílica e no nitrogênio terminal, como agentes anticolinesterásicos. O planejamento da série levou à construção de compostos com grupos funcionais ureída e amida, contendo como grupamentos básicos a 1-fenilpiperazina e a 1-(4-piridil)piperazina. Devido à semelhança dos ligantes planejados com antagonistas de receptores H3 de histamina, a série também pode ser vista sob uma perspectiva multialvo. Foram obtidos quatro compostos finais, com rendimentos que variaram de 10 % a 67 %. Estes foram testados quanto à capacidade de inibição da acetilcolinesterase de Electrophorus electricus em duas concentrações fixas, 1 μM e 100 μM, e o composto 5d foi o mais eficaz em inibir a atividade da enzima (48 % de inibição a 100 μM). Tais resultados, quando avaliados de acordo com as características estruturais individuais, contribuem com informações de REA importantes para otimizar a atividade de novos compostos, e futuros estudos com outros derivados que estão em andamento.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Potenciais agentes multialvo para o tratamento de neurodegenerações: inibidores duais H3R/ChEs com propriedades quelantes associadas(Universidade Federal de São Paulo, 2023-05-26) Lopes, Flávia Barrio [UNIFESP]; Fernandes, João Paulo dos Santos [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7259164526317967; http://lattes.cnpq.br/0032024133526250Doenças neurodegenerativas são caracterizadas pela morte neuronal progressiva, que pode levar à perda de funções, incluindo aquelas relacionadas à cognição. Diversos fenômenos estão envolvidos com a perda neuronal, mas o estresse oxidativo é um dos mais evidentes. Considerando o papel que a histamina e a acetilcolina têm nos processos cognitivos e a influência de metais di- e trivalentes em eventos relacionados ao estresse oxidativo, moléculas capazes de interferir na transmissão histaminérgica e colinérgica, aliados ao potencial antioxidante de agentes quelantes (chamadas moléculas multialvo), podem representar um avanço no tratamento dessas doenças. Assim, uma série de arilalquilaminas foi planejada com variações na região (hetero)aromática, na cadeia alquílica e no nitrogênio terminal. Os compostos foram obtidos a partir de reações orgânicas clássicas, que conduziram a rendimentos satisfatórios, permitindo a caracterização e análise biológica. Dezoito compostos foram testados quanto à capacidade de inibição da acetilcolinesterase de enguia (eeAChE) e da butirilcolinesterase equina (eqBuChE), utilizando a metodologia de Ellman. Dentre estes, destacam-se os compostos 5h (IC50 AChE 13,21 μM e BuChE 17,86 μM) e 5k (IC50 AChE 43,69 μM e BuChE 11,73 μM), que apresentaram as maiores potências da série. O composto 5i também se destacou pela seletividade em AChE (IC50 AChE 27,26 μM). Dezessete compostos foram avaliados quanto à capacidade em coordenar com os metais Fe2+, Fe3+, Cu2+ e Zn2+ através de ensaio espectrofotométrico. As análises apontaram que os compostos 3e, 5a, 5f e 6a apresentaram propriedades quelantes de Cu2+ e o composto 5j demonstrou complexar com os íons Fe3+ e Cu2+. Os resultados obtidos sugerem que variações na região aromática podem afetar tanto o perfil de seletividade entre as duas enzimas, quanto à capacidade em formar complexos com os metais estudados. Modificações no grupo amino básico influenciaram principalmente a potência em inibir ambas as enzimas e podem influenciar a afinidade desses compostos como ligantes de H3R. Em suma, o composto 6a pode ser considerado um ligante dual H3R/ChEs e quelante de Cu2+, promissor como agente multialvo e como protótipo para o desenvolvimento de ligantes multialvo aprimorados.