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    7.1′,8.3′- and 7.3′,8.5′-Connected Bicyclo[3.2.1]octanoids and Oxabicyclo[3.2.2]nonane-Type Neolignans from Ocotea aciphylla: Structures and Absolute Configurations
    (ACS, 2024-02-23) Santos, Carlos Henrique Totini dos; Petrica, Edith Eunice Arthut; Batista, Andrea Nastri de Luca; Rodrigues, Edilene Delphino; Garcez, Walmir Silva; Albuquerque, Ana Carolina Ferreira de; Santos Jr, Fernando Martins dos; Batista Jr, Joao Marcos [UNIFESP]; Garcez, Fernanda Rodrigues; http://lattes.cnpq.br/4209224090500050
    The phytochemical investigation of the leaves and trunk bark of a specimen of Ocotea aciphylla collected in the southern portion of the Amazon forest led to the isolation of an oxabicyclo[3.2.2]nonane-type neolignan and 15 bicyclo[3.2.1]- octanoid neolignans, 14 of which are unreported compounds (2− 15), including one with an unusual oxidation pattern of the side chain at C-1′ and two rare 7.1′,8.3′-connected bicyclo[3.2.1]- octanoid derivatives. Their structures and relative configurations were determined by extensive spectrometric analysis based on 1D- and 2D-NMR spectroscopy and HRESIMS data, while their absolute configurations were unambiguously assigned using electronic and vibrational circular dichroism data assisted by density functional theory calculations. Additionally, known sesquiterpenes, phenylpropanoids, and phytosterols were also isolated
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    Abordagens modernas para extração de alcaloides a partir de espécies vegetais: uma revisão
    (Universidade Federal de São Paulo, 2022-06-23) Tavares, Gabriela Santos [UNIFESP]; Veiga, Thiago André Moura [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/8190975614526360; http://lattes.cnpq.br/6595100023774287
    Relatos na literatura evidenciam a importância e a variedade de metabólitos secundários extraídos a partir de plantas, dentre os quais, os alcaloides representam um grupo de substâncias de grande relevância para a descoberta e desenvolvimento de fármacos. Os alcaloides são substâncias nitrogenadas de caráter alcalino, que apresentam grande diversidade estrutural, conhecidos por seus diversos efeitos farmacológicos, incluindo sobre o sistema nervoso central. Devido às importantes propriedades biológicas associadas à essa classe de compostos, a técnica de extração torna-se um fator determinante para a obtenção de alcaloides de forma mais acelerada e com maior rendimento. O presente trabalho objetiva compilar e avaliar publicações relacionadas à extração específica de alcaloides através de metodologias consideradas modernas e sustentáveis, seguindo os preceitos da química verde, entre os anos de 2017 a 2021, sendo selecionados 60 artigos. A seleção das metodologias propostas neste projeto se deu com base em tendências recentes para extração dessa classe de produtos naturais, sendo elas: extração assistida por ultrassom (EAU), por micro-ondas (EAM), por fluido supercrítico (EFS), líquidos iônicos (LI) e solventes eutéticos profundos (SEP). Com a revisão desses dados, foi possível avaliar os benefícios e desafios de cada método, catalogar suas aplicações, além de elencar projeções para o futuro, de modo a contribuir para planejamentos experimentais que sejam eficientes e sustentáveis.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Antiepileptic-like effect of the Lippia grata extract in mice
    (Universidade Federal de São Paulo, 2017-12) Macedo, Amanda Maria de [UNIFESP]; Ribeiro, Alessandra Mussi [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7373640456805525; http://lattes.cnpq.br/1274034001321703; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Ethnopharmacological relevance: Brazil is responsible for managing the world's largest biodiversity asset. This rich fauna and flora can be an important source of biologically active substances with potential therapeutic use. For example, in the discovery of model drugs for the development of new drugs for the treatment of brain diseases, such as epilepsy. In this context, Lippia genus belonging to the family Verbenaceae contains compounds of different chemical classes, including terpenes, which have showed therapeutic effects. Among the pharmacological activities reported include antioxidant, anti-inflammatory, anesthetic, analgesic, anxiolytic/sedative and antihyperalgesic in rodent models. Nevertheless, few studies have been conducted to investigate possible in vivo biological effects of Lippia grata extract. Aim of the study: This study investigated a possible neuroprotective effect of the L. grata extract (LIP) on mice submitted to the model of seizures induced by pilocarpine. In addition, the behavior of the animals following acute and chronic treatment with the extract was evaluated. Results: Our main results showed that treatment with the extract (10 mg/kg) prior to the administration of pilocarpine increased latency to death and seizures-death. In short, the complexed extract L. grata can be a source of substances with anticonvulsant potential. Conclusion: Thus, further work will deal with the isolation of the active components responsible by neuroprotective effect as well as clarify their mechanism of action.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Atividade citotóxica in vitro dos metabólicos das folhas de Piper cernuum vell (Piperaceae) e derivados monoterpênicos naturais e semissintéticos
    (Universidade Federal de São Paulo, 2013-08-23) Capello, Tabata Molero [UNIFESP]; Lago, João Henrique Ghilardi [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    No presente trabalho foi realizado o estudo químico biomonitorado pela atividade citotóxica (células tumorais B16F10-Nex2) do extrato metanólico das folhas de Piper cernuum vell. (Piperaceae). Para tanto, o extrato bruto foi submetido à cromatografia em coluna (SiO2) com diferentes fases móveis (hexano, acetato de etila e metanol). Após a separação em onze grupos (A – K), estes foram analisados frente ao potencial citotóxico, dos quais apenas três grupos (D, F e G) apresentaram atividade e foram novamente purificados através de cromatografia de camada delgada preparativa. Tal procedimento permitiu o isolamento dos seguintes compostos: ácido 3,4-dimetoxidiidrocinâmico (I), piplaróxido (II) e 4-hidroxi-3,5-dimetoxidiidrocinamato de metila (III), sendo que as estruturas foram definidas através de análise dos respectivos espectros de RMN de 1H e de 13C além de EM. Todos os compostos isolados foram analisados quanto atividade citotóxica frente a células tumorais B16F10-Nex2 (melanoma murino), A2058 (melanoma humano), HeLa (carcinoma cervical), HL-60 (leucemia), U-87 (glioblastoma humano) e HCT (carcinoma ileocecal-cólon), porém apenas o composto (II) mostrou uma concentração inibitória (CI50) de 58 µg/mL para linhagem B16F10-Nex2 (melanoma murino), enquanto que todos os outros compostos isolados não mostraram potencial citotóxico para nenhuma linhagem (CI50 ≥ 100 g/mL). Adicionalmente, o óleo volátil das folhas de P. cernuum foi extraído por arraste a vapor utilizando aparelho de Clevenger e analisado por CG-EM, o que possibilitou a identificação de dezenove compostos, dentre os quais β-elemeno, biciclogermacreno e (E)--cariofileno foram os compostos majoritários. Do mesmo modo que os compostos isolados do extrato bruto, o óleo volátil também foi analisado quanto à atividade citotóxica in vitro frente às mesmas linhagens tumorais citadas acima, apresentando potencial em todas as linhagens (CI50 variando de 15,5 ± 3,5 a 30 ± 2 µg/mL). Além disso, nesse trabalho foi avaliada a atividade citotóxica de onze monoterpenos naturais (α-pineno, β-pineno, canfeno, limoneno, carvacrol, timol, p-cimeno, mirceno, linalol, α-terpineol e mentol) frente às linhagens tumorais B16F10-Nex2 (melanoma murino), A2058 (melanoma humano), HeLa (carcinoma cervical) e HL-60 (leucemia), sendo os derivados α-pineno, β-pineno, canfeno, limoneno, carvacrol e timol os mais ativos. Foram preparados seus derivados semissintéticos hidrogenados (canfano e p-mentano) e acetilados (acetatos de carvacrol e de timol), cujas estruturas foram identificadas por análises dos espectros de RMN 13C e EM. Tais compostos semissintéticos foram também analisados quanto à atividade citotóxica frente às mesmas linhagens tumorais dos monoterpenos naturais, mostrando-se ativo apenas para o composto semissintético p-mentano (CI50 28 ± 6 µg/mL) o qual mostrou atividade similar ao monoterpeno natural limoneno (CI50 33 ± 3 µg/mL).
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    Acesso aberto (Open Access)
    Avaliação da atividade herbicida e citotóxica de produtos naturais de Pluchea sagitallis (asteraceae) e seus derivados sintéticos
    (Universidade Federal de São Paulo, 2016-07-06) Carvalho, Ana Calheiros de [UNIFESP]; Veiga, Thiago André Moura [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    In this proposal, the herbicide potential of the substances isolated from extracts of the roots of Pluchea sagittalis (Asteraceae) has been studied, a species collected in the area of the copper department of Mina do Sossego, VALE S.A, Canaã dos Carajás - PA. The initial chemical study of that plant drove to the isolation of four compounds: 3,5-dihydroxy-6,7,3', 4'-tetramethoxiflavunol (1), 3,4-dimethoxybenzaldehyde (2), 2,3,4-trihydroxybenzaldeyde (3) 5-hydroxymethylfurfural (4). These metabolites were subjected to in vitro photosynthesis inhibition assays and presented moderate activities. The compound (2) was commercially obtained, as well as its structurally similar derivative, the isovanillin (5), to modify their structures after synthetic procedures. The methods of synthesis allowed to obtain twenty derivatives (6 - 25). The purpose of these transformations is to establish a comparison of the herbicidal activity among natural products and their derivatives, allowing the design of new prototypes for photosynthesis inhibitors. With this same objective, in parallel, the synthetic derivatives, the isolated compound (2) and its structural derivative (5) were evaluated for cytotoxic activity against the following cell lines: B16F10-Nex2 (murine melanoma); HL-60 (human leukemia); MCF-7 (human breast adenocarcinoma); A2058 (human metastatic melanoma); HeLa (human cervical adenocarcinoma); T75 (non-tumorigenic cell). The isolated compounds contributed to the knowledge of some chemical components of the species. The structural changes and biological results can contribute to the design of new herbicides and cytotoxic agents.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Avaliação da capacidade anti-helmíntica in vitro e in vivo do deidrodieugenol B isolado de Nectandra leucantha (Lauraceae)
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-05-02) Rocha, Vinicius Cavalcante [UNIFESP]; Lago, João Henrique Ghilardi [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/2325513222088331; http://lattes.cnpq.br/1979673028442503
    A Esquistossomose é uma doença negligenciada que afeta mais 200 milhões de pessoas em todo o mundo. Sendo o praziquantel o único fármaco disponível para tratamento desta doença, faz-se necessária a busca por novas entidades bioativas. Considerando a ampla biodiversidade brasileira, o presente estudo teve como objetivo avaliar a atividade anti-helmíntica do extrato hexânico das folhas de Nectandra leucantha, o qual apresentou 100% de morte do parasito a 300 μg/mL. Em vista disso, foi realizado um estudo químico totalmente biomonitorado que permitiu o isolamento da neolignana deidrodieugenol B, cuja identificação estrutural foi realizada via analise dos espectros de RMN e de massas. Posteriormente, foi avaliada a atividade anti-S. mansoni in vitro do deidrodieugenol B cujo valor de CE50 foi determinado como 31,9 μM, com reduzida toxicidade para células do tipo Vero (CC50 > 100 μM). Visando observar a ação do grupo fenólico, foi realizado a metilação do deidrodieugenol B cujo produto se mostrou totalmente inativo no modelo in vitro (CE50 > 50 μM). Sequencialmente, foi avaliada a eficácia do deidrodieugenol B em modelo murino (ensaio in vivo) sendo a análise de eficácia terapêutica baseada na carga parasitária e produção de ovos nas fezes e no tecido do intestino do animal tratado. Como resultado, animais albergando vermes adultos foi detectada redução de vermes de 29,27 %, a redução de ovos nas fezes foi de 35,36 % (método Kato-Katz) enquanto que a redução de ovos imaturos foi de 25,23 %, por meio da avaliação por oograma (análise morfológica por microscopia). Animais albergando vermes na fase juvenil, a redução da carga parasitária (RCP), da carga de ovos (RCO) nas fezes e nos tecidos foram mais significativas, apesentando valores de 48,20, 48,81 e 49,38 %, respectivamente. Assim os resultados obtidos podem ser considerados promissores no que tange a ação anti-helmíntica do deidrodieugenol B, em especial pela destacada ação in vivo, e podem contribuir para o desenvolvimento de novos protótipos moleculares para o avanço na produção de drogas para o tratamento da esquistossomose.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Beta carbolinas: estudo dos mecanismos de morte, proliferação e diferenciação em leucemias e células-tronco leucêmicas
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2018-10-25) Torquato, Heron Fernandes Vieira [UNIFESP]; Gamero, Edgar Julian Paredes [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/9562213378846769; http://lattes.cnpq.br/7439686090439905; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Acute myeloid leukemia ( AML) is a type of cancer that occurs from the clonal expansion of myeloid pr ecursors. Over the past few years, a hypothesis used to explain the leukemia origin has been the presence of a rare population inside of the tumor, which represents a refractory reservoir to therapy, named leukemic stem cell (LSC). For this reason, the elimination of this population is considered an important treatment method nowadays. Among all natural products that have provided new molecules with different clinical applications, we highlight the betacarbolinic alkaloids, in particular, the canthinone and its derived, which have demonstrated diverse pharmacological activities s uch as antibacterial, antifungal, antimalarial, antiulcerogenic and cytotoxic. Thus, the aim of this project was to investigate the antitumor effects of betacarbolinic alkaloids in leukemias and in the LSC population. Therefore, the effects of betacarboline alkaloids on cell death, proliferation and differentiation were investigated. It was observed that the effect on cell death occurred by apoptosis ( dissipation of mitochondrial potential, permeabilization of lysosomes, production of reactive oxygen species [ROS], and activation of caspases) and by Necroptosis ( use of pharmacological inhibitors of necroptosis, Nec1 and necrosulfonamide, as well as their association with caspase inhibitors). In addition, a cytostatic effect with cell cycle ar rest in the G2/M phase associated by activation of DNA damage sensor proteins and the decrease of clonogenic capability was observed. Induction of cell differentiation was also observed by expression increased of myeloid differentiation markers ( CD15, C D11b, C D14, P U.1 and MPO). The differentiation also affected LSC population with expression increase of PU.1 factor, and proliferation increase, but the reduction of clonogenic potential. Part of the effects on differentiation and proliferation was blocked by the p38 inhibitor, SB203580. The results show important actions of this metabolites class, highlighting the effects of MTXc as privileged structures for the construction of new antileukemic drugs
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    Acesso aberto (Open Access)
    Derivados do ácido fumárico utilizados no tratamento de esclerose múltipla: um overview
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021-12-15) Esteves, Arthur Caputo [UNIFESP]; Veiga, Thiago André Moura [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/8190975614526360
    Produtos naturais são substâncias resultantes do metabolismo secundário dos seres vivos. Diferentemente dos metabolitos primários, são particulares de espécies ou gêneros específicos. Plantas, fungos, bactérias e organismos marinhos são as principais fontes de produtos naturais de interesse humano, pois muitas vezes apresentam atividade biológica interessante, representando importantes precursores para candidatos a fármacos. Muitos produtos naturais passam por derivatizações químicas, realizadas sinteticamente ou até por engenharia genética, para a melhoria de suas atividades biológicas, resultando em fármacos mais potentes e especializados, presentes no tratamento de doenças como câncer, diabetes, glaucoma, entre outras. Recentemente, derivados do ácido fumárico tem ganhado destaque no tratamento de esclerose múltipla, sendo que três deles foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), agência federal norte­americana: monometil fumarato, fumarato de diroximel e siponimode fumarato, os quais são conhecidos comercialmente como Bafiertan®, VumerityTM e Mayzent®, respectivamente. Neste contexto, esse projeto buscou realizar um levantamento bibliográfico sobre esses fumaratos dentro do período de 2010 a 2021, levando em conta as metodologias de obtenção dessas espécies químicas, mecanismos de ação e resultados clínicos relacionados ao tratamento da esclerose múltipla. Por fim, busca­se também investigar a capacidade que esses fármacos tem para tratar outras doenças além da esclerose múltipla, mostrando a versatilidade dessas moléculas.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Dieugenol: otimização da atividade biológica via oxidação anódica e complexação com lantanídeos
    (Universidade Federal de São Paulo, 2019) Silva, Flávia Tavares da [UNIFESP]; Camilo, Fernanda Ferraz [UNIFESP]; Martins, Tereza da Silva [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/9794349687385297; http://lattes.cnpq.br/6334598937296642; http://lattes.cnpq.br/6400398973548604
    O dieugenol é uma neolignana encontrada em algumas plantas como, por exemplo, na Nectandra leucanta. Seu monômero natural, o eugenol e seus derivados, possuem uma vasta gama de aplicações, tendo propriedades antioxidantes, antimutagênicas, antigenotóxicas, anti-inflamatórias e anticâncer já estabelecidas. Embora exista uma vasta gama de informações sobre as atividades benéficas a saúde humana reportada para o eugenol, trabalhos que reportem a ação do dieugenol são escassos. Assim, este trabalho possui como objetivo principal a preparação de derivados de dieugenol por meio de duas metodologias distintas: (a) sua complexação com três elementos da série dos lantanídeos (cério, lantânio e európio) e (b) sua oxidação anódica. A modificação do dieugenol pelos dois métodos propostos ainda não foi reportada na literatura. Os complexos foram preparados usando dieugenol como ligante e nitratos de lantanídeos hidratados como precursores metálicos. Os complexos formados contêm os lantanídeos complexados de forma bidentada por 2 moléculas de dieugenol, ligadas através dos oxigênios fenólicos. Essas estruturas também apresentam um ânion nitrato, também coordenado de forma bidentada, uma molécula de metanol e duas águas. Considerando que os 2 dieugenóis complexados e o nitrato possuem carga (-1) e o lantanídeo (+3), os complexos têm carga neutra. Na avaliação da citotoxicidade, para as células saudáveis de fibroblasto humano (T75), todos os complexos se mostraram menos tóxicos que o dieugenol sendo estes dados bastante promissores. A oxidação anódica do dieugenol realizada a 1,3 V vs Ag/AgCl gerou um produto que tem apenas uma unidade aromática oxidada com o acréscimo de uma metoxila em posição em orto com relação a C=O formada.
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    Efeito protetor do extrato da planta Lippia grata e seu constituinte limoneno complexados com β-ciclodextrina em um modelo animal progressivo da doença de Parkinson.
    (Universidade Federal de São Paulo, 2022-01-31) Beserra Filho, José Ivo Araújo [UNIFESP]; Silva, Regina Helena da [UNIFESP]; Ribeiro, Alessandra Mussi [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7373640456805525; http://lattes.cnpq.br/0101190051087933; http://lattes.cnpq.br/1547199557624852
    A doença de Parkinson (DP) é o transtorno do movimento relacionado a idade mais comum e é caracterizada pela degeneração de neurônios dopaminérgicos na substância negra parte compacta (SNpc) e pelo acúmulo de agregados protéicos constituídos principalmente por alfa-sinucleína (α-sin) conhecidos como corpos de Lewy. A etiologia da DP permanece pouco compreendida, entretanto evidências mostram um importante papel do estresse oxidativo e da neuroinflamação. Além disso, as estratégias terapêuticas utilizadas na DP apresentam baixa eficácia em longo prazo e o aparecimento de efeitos adversos. De fato, novas estratégias terapêuticas são necessárias para melhorar a qualidade do tratamento ao paciente com DP. Neste contexto, a planta Lippia grata é comumente utilizada na medicina tradicional e apresenta propriedades antioxidante e anti-inflamatória. O objetivo deste estudo foi avaliar o potencial efeito neuroprotetor do extrato da planta L. grata complexado com β-ciclodextrina (LIP) em um modelo progressivo da DP induzido por reserpina (RES) em camundongos. Para tanto, camundongos machos (6-7 meses, 35-50g) foram tratados com LIP (5 ou 10 mg/kg; p.o.) diariamente e com RES (0,1 mg/kg; s.c.) a cada 48h durante 28 dias. Durante o tratamento os animais foram submetidos aos testes de catalepsia em barra, movimentos orais, campo aberto, tarefa de reconhecimento do objeto novo e labirinto em cruz elevado. Ao final do tratamento, os animais foram eutanasiados, os cérebros coletados e processados para análise imunoistoquímica de tirosina hidroxilase (TH) e α-sinucleína (α-sin), além da avaliação de parâmetros de estresse oxidativo. Os resultados mostraram que animais tratados com LIP tiveram um atraso no surgimento do comportamento de catalepsia, diminuição da frequência de mastigações ao vácuo e foram protegidos do déficit de memória induzido por RES, além de impedir a diminuição da imunorreatividade para células TH+, reduzir a imunorreatividade para α-sin e os níveis de estresse oxidativo. Em conjunto, estes resultados mostram o efeito protetor do LIP em camundongos submetidos ao modelo de parkinsonismo progressivo mediante uma atividade antioxidante do extrato.
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    Efeitos do tratamento com Canabidiol (CBD) em um modelo animal da doença de Alzheimer induzido por estreptozotocina
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-03-27) Pereira, Gabrielle Christine [UNIFESP]; Ribeiro, Alessandra Mussi [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7373640456805525; http://lattes.cnpq.br/4100490180662230; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    A Doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa progressiva e a causa mais comum dos tipos de demência em pessoas idosas. Estudos têm apontado a deficiência precoce no metabolismo da glicose cerebral e a via de sinalização da insulina como possível mediador da neurodegeneração, consequentemente resultando nos processos de estresse oxidativo, aumento na produção do peptídeo β-amiloide (Aβ), hiperfosforilação da proteína Tau, disfunção mitocondrial, ativação de moléculas pró-inflamatórias, ativação de astrócitos e micróglias, e apoptose celular. Atualmente, o desenvolvimento de fármacos que impeçam a progressão e/ou o surgimento da DA é um dos maiores desafios. Neste contexto, compostos bioativos derivados ou isolados de plantas podem ter atividade antioxidante e anti-inflamatória, podendo apresentar efeito neuroprotetor para doenças neurodegenerativas. O canabidiol (CBD) é um fitocanabinoide com atividade anticonvulsivante, ansiolítica, antipsicótica e neuroprotetora. O objetivo deste estudo é investigar o potencial efeito neuroprotetor do CBD em um modelo farmacológico da DA, induzido pela estreptozotocina (STZ), em ratos. Ratos Wistar (6-7 meses) receberam uma injeção de STZ (3 mg/kg, i.c.v.) e foram tratados com CBD (10 mg/kg, i.p.) durante 14 dias. Durante o tratamento, foram realizados os testes comportamentais de sensibilidade olfatória, campo aberto, reconhecimento de objeto novo, preferência por sacarose e alternância espontânea, além disso houve o monitoramento da massa corporal dos animais. No final do tratamento, os animais foram eutanasiados e os encéfalos foram coletados para realização de análises imunoistoquímica, de imunofluorescência e de marcadores de estresse oxidativo. Os resultados mostraram que o CBD preveniu o déficit olfatório e de memória de curto prazo. Os animais que receberam STZ apresentaram perda de peso e os animais que foram tratados com STZ e CBD apresentaram maior consumo de líquidos durante o tratamento. As análises histológicas mostraram que o tratamento com CBD reduziu o depósito de Aβ nas regiões hipocampais de CA3 e giro denteado, além de diminuir a imunorreatividade de micróglia Iba1 e astrócitos GFAP. Na análise do índice de estresse oxidativo, o tratamento com CBD reduziu o dano oxidativo na região do hipocampo e do estriado. Juntos estes resultados mostram um potencial efeito neuroprotetor do CBD em modelo da DA induzido por STZ em ratos.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Estudo comparativo do efeito da Echinácea purpúrea e sorafenibe em células de adenocarcinoma renal humano em cultura
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2010-09-29) Tassetano, Renata Cristina Tornelli [UNIFESP]; Schor, Nestor [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Introduction: The renal cell carcinoma (CR) is relatively rare compared to other cancers. One of the most potent tumor mitogen, vascular endothelial growth factor, VEGF is regulated by numerous pathways, especially Ras and Akt, which are targets of many therapeutic agents, among them sorafenib. These signaling pathways play an important role in the development and maintenance of the multidrug resistance (MDR). Echinacea purpurea is used as an alternative treatment for some cancers, and promising for the treatment of CR. Aim: Analyze the effect of Ech purpurea (Ech) on the cellular viability, apoptosis, Ras and Akt signaling pathway as well as tumor angiogenesis throughout VGEF and potential proteins alteration in the cellular resistance to drugs. Methods: Herbal echinacea were added to cell culture Caki-1 for subsequent analysis of cell viability (Crystal Violet), apoptosis (flow cytometry), release of the enzyme lactate dehydrogenase - LDH (Bio 200), protein expression of VEGF, Ras and Akt (Western blot ) and gene expression MDR, MRP, LRP (RT-PCR). The experiments were performed after 24, 48 and 72 hours of treatment. The results were analyzed by One Way ANOVA, p <0.001 vs CT (X ± SE vs CT). Results: Group treated with Ech demonstrated decrease in cell viability dose and time dependent compared to the control (IC50, 150mg/mL) from 0 to 300ug/mL (p<0.001). We observed a statistically significant increase of apoptotic cells for group 72 hours comparing with control group: 4.7±0.4 vs. 7.6±0.7 (p<0.001), respectively. Also, a decrease in protein expression (p<0.05) of the Akt (0.301±0.02 vs. 0.193±0.009) and VEGF (0.729±0.01 vs. 0.439±0.01) in 48 hours, as well as Ras in 24 hours (0.484±0.05 vs. 0.289±0.02) were obtained. By analyzing the genic expression of the proteins resistance to multiple drugs, Ech caused a substantial decrease of 100% for MDR and MRP with 25% decreases in LRP, suggesting an important effect in blunt the resistance protein to drugs. Conclusion: To our knowledge, the Ech has anti-oncogenic properties since it showed activity on the viability and apoptosis. Likewise, Ech has its role on the signaling pathways Akt and Ras, which are important mediators of cell cycle progression and apoptosis. These blunted pathways demonstrated an important role on VEGF inhibition, as well as in the regulation of multidrug resistance.
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    Restrito
    Estudo da interação do deidrodieugenol e derivados com diferentes modelos de membrana
    (Universidade Federal de São Paulo, 2022-12-19) Gonçalves, Giulia Elisa Guimarães [UNIFESP]; Caseli, Luciano [UNIFESP]; Lago, João Henrique Ghilardi [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/2325513222088331; http://lattes.cnpq.br/8929162910172931; http://lattes.cnpq.br/5651118061433378
    A doença de Chagas afeta milhares de pessoas ao redor do mundo, e, assim como algumas outras Doenças Tropicais Negligenciadas apresenta um arsenal terapêutico limitado e controverso. Neste trabalho, três compostos foram estudados como tratamentos alternativos para a infecção. Os derivados mono (II) e permetilado (III) do deidrodieugenol (I) foram preparados através de sua metilação para posterior estudo do potencial anti-Trypanosoma cruzi de cada um desses derivados bem como de I. A fim de entender melhor as diferenças apresentadas, interações entre cada composto e moléculas componentes da membrana celular do protozoário foram analisadas através de modelos do tipo filmes de Langmuir. Tal como o composto I, seu derivado monometilado apresentou atividade antiprotozoária frente à tripomastigotas e amastigotas do T. cruzi, destacando-se um expressivo potencial contra a forma intracelular (amastigotas), com valor de CI50 duas vezes menor do que o apresentado para I (valores de CI50 de 15,1 μM para composto I e de 8,2 μM, para II). Quanto ao derivado permetilado, observou-se uma perda da atividade antiparasitária, principalmente no tangente à forma intracelular do parasita. Paralelamente, ambos derivados apresentaram uma diminuição na citotoxicidade em células de mamífero quando comparados a I. Para melhor entender como diferenças na estrutura desses compostos estariam relacionadas as suas atividades antiparasitárias, os ensaios em monocamada de Langmuir foram realizados usando-se os lipídios: dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), dipalmitoilfosfatidiletalanoamina (DPPE) e dipalmitoilfosfatidilserina (DPPS), os quais foram espalhados na interface ar-água e escolhidos como representantes da membrana celular do parasita. As interações a nível molecular foram analisadas por técnicas tensiométricas (curvas de pressão superficial), elétricas (curvas de potencial superficial), reológicas, espectroscópicas (espectroscopia de absorção-reflexão no infravermelho com modulação de polarização: PM-IRRAS), e morfológicas (microscopia no ângulo de Brewster: BAM). As interações mostraram que, enquanto I aparenta uma preferência pela porção polar dos lipídios segundo a espectroscopia no infravermelho, apresentando, inclusive, similaridade nas alterações reológicas observadas para as monocamadas carregadas negativamente; II trouxe mudanças tanto na porção hidrofílica como hidrofóbica dos diferentes fosfolipídios selecionados. E, mostrou também, certa similaridade nos resultados envolvendo DPPE e DPPS em relação ao potencial de superfície; o que poderia estar relacionado a uma predileção deste composto pelo grupamento amina protonada que ambos os lipídios compartilham em suas estruturas. Por sua vez, III causou um efeito de expansão e condensação em todas as monocamadas testadas bem como outras similaridades. O composto III aparentemente não causou alterações significativas nas monocamadas lipídicas. Com isso, os resultados apontam para o fato de que as interações são moduladas pela composição lipídica da monocamada bem como pela hidrofobicidade dos lipídios e compostos. Acredita-se que fenômenos de agregação estejam sendo promovidos pelos compostos, bem como outros reordenamentos moleculares tal qual o deslocamento vertical de moléculas entre diferentes porções do filme. Conclui-se que os resultados obtidos se relacionam com os diferentes potenciais antiparasitários dos compostos e que os ensaios concordam entre si. Dessa forma, espera-se que o presente trabalho possa contribuir com discussões sobre possíveis terapias para a doença de Chagas; aprimorando o desenho de novas moléculas ao se considerar fatores estruturais.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Estudo da interação do poligodial em modelos de membrana de microorganismos
    (Universidade Federal de São Paulo, 2018-04-09) Gonçalves, Giulia Elisa Guimarães [UNIFESP]; Caseli, Luciano [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    In this study, polygodial, a natural product belonging to the group of sesquiterpenes, was isolated from hexane extract of leaves of Drimys brasiliensis (Winteraceae). Due to the promising results regarding the antiparasitic potential, we sought to study its interaction with the membrane models through Langmuir monolayers. Tensiometric, spectroscopic and morphological techniques were used to characterize the pure and mixed lipid monolayers. The lipids adopted in this study were choosen because they have different chemical natures, including: DPPC (dipalmitoylphosphatidylcholine), DMPC (dimyristoylphosphatidylcholine), DOPC (dioleoylphosphatidylcholine); DODAB (dioctadecyldimethylammonium bromide); DPPS (dipalmitoylphosphatidylserine); DPPG (dipalmitoylphosphatidylglycerol); DPPE (dipalmitoylphosphatidylalonamine) and cholesterol. The results show that the DPPG monolayer condenses in the presence of the compound, while as other monolayers expand. The presence of the polygodial is able to plot greater instability for a DPPG monolayer - recorded by adsorption kinetics curves and also by its PM-IRRAS spectrum; while, it also brings an apparent stability to the DOPC and cholesterol monolayers. Here, the behavior of some of this monolayers in presence of polygodial isomer(epi-polygodial) was also compared. Spectra in the infrared region allowed us to evaluate the factor “relative intensity”, especially in the bands related to the asymmetric and symmetrical stretches of the methylene group, which are related to a greater or less organization of the monolayer. On the other hand, images of the monolayers by Brewster angle microscopy showed the morphology of the film with the incorporation of the polygodial and epipolygodial. Particularly, there is an increase in the number of domains for DODAB in the presence of polygodial and a different behavior of DPPE monolayer for the two compounds. As conclusion, a presence of a polar head group as well as an unsaturation in the alkyl chain influenced in the intermolecular forces between the polygodial and the lipid monolayer, besides bringing characteristics of greater or lesser fluidity to the monolayer, depending on the lipid. More fluid monolayers, such as DOPC and DODAB, appeared to incorporate the compound better because of more flexible molecular rearrangement. In addition, a change in the configuration of a stereogenic carbon also seems to contribute to changes in the interactions between lipid-compound, being necessary more studies to better clarify the extensions caused by this change.
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    Embargo
    Estudo do perfil químico da espécie vegetal Vicia faba (Fabaceae): busca racional por subtâncias anti-leucemia
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021) Sipoloni, Victor Menezes [UNIFESP]; Veiga, Thiago André Moura [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/8190975614526360
    O estudo de Produtos Naturais (PNs) cresceu significantemente no decorrer dos anos na busca por novas substâncias com diversas finalidades. Pesquisas mostraram o potencial de PNs para o uso clínico de diversas doenças, como o câncer e Parkinson. Nos últimos anos, a utilização de técnicas hifenadas vem impulsionando a descoberta de novos PNs bioativos, promovendo estratégias mais eficazes para a investigação de compostos conhecidos ou desconhecidos. Partindo dessas informações, essa proposta tem como objetivo o emprego de técnicas modernas para a identificação de compostos a partir de frações provenientes da espécie vegetal Vicia faba (Fabaceae), as quais foram submetidas a ensaios citotóxicos de Alamar Blue contra linhagens de leucemia, sendo elas: Jurkat, KG-1, Kasumi-1, Raji e K562. O ensaio foi realizado em um período de 48 horas utilizando-se a concentração de 100 μg/mL de cada fração. Os resultados mostraram que algumas frações apresentaram atividade biológica contra pelo menos uma das linhagens de leucemia. As frações citotóxicas foram submetidas à diferentes processos de purificação. Ao final foram obtidas três substâncias pertencentes à classe dos flavonoides, sendo duas isoflavonas e um flavononol, que foram caracterizadas por espectroscopia de RMN e espectrometria de massas de alta resolução. Após a consulta aos bancos de dados, notou-se que se tratam de substâncias nunca reportadas para o gênero Vicia.
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    Embargo
    Estudo químico de Vicia faba (FABACEAE): estratégias de desreplicação molecular, isolamento de flavonóides e avaliação da atividade citotóxica
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-01-26) Sipoloni, Victor Menezes [UNIFESP]; Veiga, Thiago André Moura [UNIFESP]; Medeiros, Lívia Soman de [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/8190975614526360
    O potencial de metabólitos secundários em ensaios clínicos associados a várias doenças tem sido relatado por muitos autores. Nos últimos anos, o uso de técnicas hifenadas impulsionou a descoberta de novos produtos naturais bioativos, promovendo estratégias mais eficazes para a investigação de substâncias conhecidas ou desconhecidas. Portanto, propusemos o uso de abordagens analíticas para a desreplicação molecular de substâncias biossintetizadas por Vicia faba (Fabaceae). Para isso, frações obtidas dos extratos etanólicos de diferentes partes do vegetal foram submetidas a ensaios citotóxicos contra linhagens celulares de leucemia humana (Jurkat, Kasumi-1, Raji e K562), e de carcinoma colorretal (HCT-116). Em seguida, através de análises por espectrometria de massas tandem (EM/EM), os dados foram analisados através da plataforma GNPS, para a construção de redes moleculares, a partir das quais foram agrupados os íons detectados através da similaridade dos espectros de massas, onde foi possível realizar anotações de substâncias pertencentes à classe dos flavonóides. Por fim, as frações citotóxicas foram submetidas a diferentes processos de purificação. As doze substâncias isoladas estão sendo caracterizadas por dados de RMN e EMAR, sendo que quatro delas foram identificadas como isoflavonóides, classe de substâncias nunca antes relatada para o gênero Vicia: duas isoflavonas e duas isoflavanonas (inéditas na literatura). As duas isoflavonas não apresentaram atividade citotóxica frente às diferentes linhagens testadas. Por outro lado, as isoflavanonas apresentaram atividade contra a linhagem HCT-116. Esses dados sugerem que a abordagem de desreplicação foi importante para promover a expansão da diversidade química do gênero em estudo, e que, além disso, pode nos oferecer substâncias com efeito citotóxico.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Evaluation of acute administration of natural products with potential diuretic effects, in humans
    (Instituto Oswaldo Cruz, Ministério da Saúde, 1991-01-01) Laranja, Sandra Maria Rodrigues [UNIFESP]; Bergamaschi, Cassia Toledo [UNIFESP]; Schor, Nestor [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    In order to evaluate the potential diuretic effect of two natural products, Elephantopus scaber and Alpinia speciosa, a trial administration was carried out in ten healthy volunteers and the effects compared to the those of a placebo. The substances were given on different days, with a seven day interval between doses. The amount of substance administered to the subjects was five times the usual dose i.e. 7.5 g/100 ml and 0.8 g/100 ml respectively. The following parameters parameteres were measured: urinary and plasma sodium, potassium, uric acid, calcium, phosphate, urea, creatinine. The subjects were also examined clinically and total urinary volume was assessed. The only significant finding (p < 0.05) was a slight diuresis with Alpinia speciosa, which also lowered the diastolic (p < 0.05) and systolic (p < 0.01) blood pressures. No effect on electrolytes or renal function parameters was observed, and this probably excludes any renal tubular or glomerular effect from these substances.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Investigação do efeito da administração de melitina em um modelo de crises convulsivas em ratos
    (Universidade Federal de São Paulo, 2020-07-16) Soares-Silva, Beatriz [UNIFESP]; Ribeiro, Alessandra Mussi [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7373640456805525; http://lattes.cnpq.br/8095426379200980; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    A epilepsia é uma doença neurológica crônica caracterizada por uma hiperatividade anormal dos neurônios que geram impulsos nervosos recorrentes, espontâneos, paradoxais e sincronizados, podendo ou não produzir crises convulsivas. Esse transtorno neurológico é um dos mais comuns e afeta aproximadamente 70 milhões de indivíduos no mundo. Cabe ressaltar que cerca de 30% dos pacientes desenvolvem farmacorresistencia em relação aos antiepilépticos disponíveis na clínica. Ademais, o uso desses fármacos pode estar associado ao surgimento de efeitos adversos graves. Estudos têm mostrado o potencial terapêutico de substâncias bioativas isoladas a partir de produtos naturais no tratamento de doenças do sistema nervoso. Por exemplo, compostos isolados a partir de venenos de artrópodes contem neurotoxinas que apresentam afinidade por estruturas moleculares do tecido nervoso, podendo agir em receptores, transportadores, canais iônicos dependentes de ligante e de voltagem localizados na membrana neuronal ou glial. Nas últimas décadas com o aprimoramento de técnicas de isolamento e síntese de compostos isolados de venenos ocorreu um aumento no número de pesquisas com foco no desenvolvimento de novos fármacos. Neste contexto, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos neuroprotetores da administração de melitina (MEL) intracerebral em ratos submetidos ao modelo de crises convulsivas induzidas por bicuculina (BIC). Para isto, ratos Wistar machos (3 meses) foram submetidos a cirurgia para a implantação de cânula unilateral no ventrículo lateral e após o período de recuperação receberam previamente uma microinjeção de solução salina (Grupo controle, NaCl 0,9%) ou MEL (Grupo tratamento, MEL 0,1 mg/por dose). Primeiramente, os animais foram avaliados em um campo aberto (CA) por 20 min e em seguida submetidos ao teste de labirinto em cruz elevado (LCE) por 5 min, e os comportamentos dos animais foram registrados através de filmagem para posterior análise comportamental. Para a avaliação da atividade anticonvulsivante os animais receberam previamente salina ou MEL, e após 30 min os animais receberam microinjeção de BIC (10 mg/ml) e novamente foram observados no CA (20 min). Nossos principais resultados mostram que a administração de MEL provocou um efeito hiperlocomotor nos animais quando avaliados no LCE, além de aumentar o tempo de latência para a primeira crise convulsiva e proteger 90% dos animais de crises tônico-clônicas induzidas pela BIC. Tomados juntos nossos resultados sugerem que a MEL apresenta potencial anticonvulsivante, entretanto, mais pesquisas são necessárias para elucidar seu(s) mecanismo(s) de ação.
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    Somente Metadadados
    Leishmanicidal, antiproteolytic and antioxidant evaluation of natural biflavonoids isolated from Garcinia brasiliensis and their semisynthetic derivatives
    (Elsevier B.V., 2012-12-01) Gontijo, Vanessa Silva; Judice, Wagner A. S.; Codonho, Barbara; Pereira, Ivan Oliveira; Assis, Diego Magno [UNIFESP]; Januario, Jaqueline Pereira; Caroselli, Elide E. [UNIFESP]; Juliano, Maria Aparecida [UNIFESP]; Dosatti, Amanda de Carvalho; Marques, Marcos Jose; Viegas Junior, Claudio; Santos, Marcelo Henrique dos; Univ Fed Alfenas; Mogi das Crazes Univ; Univ Vale Rio Verde; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    The natural biflavonoids morelloflavone-4'-O-beta-D-glycosyl (1), (+/-)-fukugiside (2) and morelloflavone (3) were isolated from the ethyl acetate extract (EAEE) of dried and powdered fruit epicarps of Garcinia brasiliensis and derivatives of morelloflavone were semi-synthesised. Morelloflavone-7,4',7 '',3',4'-penta-O-acetyl (4), morelloflavone-7,4',7 '',3',4'-penta-O-methyl (5) and morelloflavone-7,4',7 '',3',4'-penta-O-butanoyl (6) were prepared by acylation and alkylation reactions. All compounds showed leishmanicidal, antiproteolytic and antioxidant activities in addition to exhibiting low cytotoxicity. Compounds 4, 5 and 6 were highly active against Leishmania amazonensis promastigote forms compared to natural compounds of low lipophilicity, exhibiting IC50 values of 0.0147, 0.0403 and 0.0189 mu M, respectively. Compounds 4, 5 and 6 were also highly active against amastigote forms with IC50 values of 0.042, 0.0603 and 0.059 mu M, respectively. in addition, highly inhibitory activity against r-CPB2.8 and r-CPB3 isoforms was observed with these compounds. Notably, compounds 3 and 4 were the most active against r-CPB2.8 with IC50 values of 0.4200 and 0.6744 mu M, respectively. Compounds 5 and 6 also showed significant inhibitory activities with very similar IC50 values of 1.2663 and 1.0122, respectively. However, compounds 1 and 2 exhibited the lowest inhibitory activity against r-CPB2.8, almost 6 and 11-fold less active than the natural compound 3. in L. (L.) amazonensis lysates, and compounds 3 and 6 were the most active inhibitors of amastigote lysates at pH 5, which is near the pH environment of the parasitophorous vacuole within the macrophage. Finally, compounds 1, 2 and 3 exhibited effective antioxidant activity compared to the reference antioxidant ascorbic acid. However, the activity was lower than that of butylhydroxytoluene (BHT), which may be related to the reduced number of phenolic hydroxyl groups that were replaced by more lipophilic substituents in derivatives 4-6. Compounds 4-6 exhibited reduced antioxidant activity as evidenced by their higher EC50 values. These results provide new perspectives on drug development for the treatment of leishmaniasis and inhibitory enzyme activity on Leishmania (L.) mexicana cysteine proteases and other isoforms. (C) 2012 Published by Elsevier Masson SAS.
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    Somente Metadadados
    Natural Compounds Endowed with Cholinergic or Anticholinergic Activity. Enhancement of Acetylcholine Release by a Quaternary Derivative of l-Hyoscyamine
    (Humana Press Inc, 2010-01-01) Souccar, Caden; Salamanca, Ana Lucia V.; Tanae, Mirtes M.; Lima-Landman, Maria Teresa R.; Lapa, Antonio José [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    New compounds that target nicotinic receptors (nAChRs) have been sought to correct disorders affecting cholinergic transmission in central and peripheral synapses. A quaternary derivate of l-hyoscyamine, phenthonium (Phen), was shown by our group to enhance the spontaneous acetylcholine (ACh) release without altering the nerve-induced transmitter release at the neuromuscular junction. the effect was unrelated to membrane depolarization, and was not induced by an increase of calcium influx into the nerve terminal. Phen also presented a competitive antimuscarinic activity and blocked noncompetitively the neuromuscular transmission. in this work we re-examined the mechanisms underlying the facilitatory actions of Phen on [(3)H]-ACh release in isolated ganglia of the guinea pig ileal myenteric plexus. Exposure of the preparations to Phen (10-50 mu M) increased the release of [(3)H]-ACh by 81 to 68% over the basal. the effect was not affected by the ganglionic nAChR antagonist hexamethonium (1 nM) at a concentration that inhibited the increase of [(3)H]-ACh release induced by the nicotinic agonist dimethylphenylpiperazinium (DMPP, 30 mu M). Association of Phen (10 mu M) with DMPP potentiated the facilitatory effect of Phen. [(3)H]-ACh release was not altered by the muscarinic antagonists atropine (1 nM) or pirenzepine (1 mu M). However, both antagonists inhibited the release of [(3)H]-ACh induced by either the muscarinic M1 agonist McN-343 (10 mu M) or Phen (20 mu M). the facilitatory effect of Phen was not altered by CdCl(2) (50 mM), but it was potentiated in the presence of tetraethylammonium (40 mM). the results indicate that the facilitatory action of Phen appears to be mediated by an increase of the inwardly rectifying potassium channels conductance probably related to the compound antimuscarinic activity.