Navegando por Palavras-chave "Multicomponent reactions"
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- ItemAcesso aberto (Open Access)Avaliação da atividade citotóxica de imidazo[1,2-a]piridinas(Universidade Federal de São Paulo, 2022-02-10) Guerini, Guilherme Gonçalves [UNIFESP]; Vasconcellos, Suzan Pantaroto de [UNIFESP]; Longo Júnior, Luiz Sidney [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/9392374995527820; http://lattes.cnpq.br/4254240006926714; http://lattes.cnpq.br/0006269777203944As doenças negligenciadas são causadas por agentes infecciosos ou parasitas considerados endêmicos em populações de baixa renda que estão alheias a serviços de saúde e saneamento básico, o que é comum em países em desenvolvimento como o Brasil. Uma dessas doenças consideradas negligenciadas, e que o Brasil é um dos maiores focos de infecção e propagação, é a Leishmaniose que se apresenta sob duas formas clínicas principais: leishmaniose visceral e cutânea. O agente etiológico é a Leishmania spp, sendo que as opções farmacêuticas atualmente disponíveis apresentam elevada toxicidade levando a diversos efeitos colaterais ao longo do tratamento. Tradicionalmente, doenças negligenciadas não são o alvo de investimento de grupos farmacêuticos, cabendo à pesquisadores de fundações sem fins lucrativas e centros universitários a árdua missão na busca de moléculas bioativas. Neste contexto, as Reações Multicomponentes podem ser adotadas na obtenção destes bioativos pois tais reações são reconhecidas por sua elevada economia atômica, custos reduzidos e elevado rendimento reacional fornecendo um único produto de alta complexidade estrutural com potencial atividade biológica. Dentre as reações multicomponentes, a reação de Groebke-Blackburn-Bienaymé (GBB) ganhou destaque pois seu produto reacional, as imidazo[1,2-a]piridinas, está presente em diversos fármacos de relevância clínica com atividades anti-inflamatória, antitumorais, antivirais, etc. Neste estudo, uma série de imidazo[1,2-a]piridinas nitradas foi preparada pela reação de GBB catalisada por triflatos de escândio sob aquecimento por micro-ondas. Estudos anteriores realizados por nosso grupo de pesquisa, demonstraram que tais heterocíclicos nitrogenados apresentaram atividade in vitro promissora frente aos parasitas promotores da Leishmaniose Visceral, e foram objetos de investigação do presente trabalho às análises de citotoxicidade in vitro em linhagens microbianas e células humanas representadas por macrófagos imortalizados. Assim, demonstramos que tais moléculas não apresentaram resultados significativos, quanto à atividade microbicida, corroborando a achados reportados pela literatura. Entretanto, nos ensaios de citotoxicidade verificada pela aferição do crescimento e metabolismo celular de macrófagos, confirmou-se a ausência da mesma, sugerindo que estes compostos possam ser seletivos na eliminação de L. (L.) amazonenses e não citotóxicas para células humanas. Tal resultado é de extrema relevância, pois confirma as imidazo[1,2-a]piridinas nitradas como candidatas adequadas ao investimento na produção de bioativos de maneira econômica e ambientalmente viável, para aplicação ao tratamento da leishmaniose.
- ItemRestritoFases de líquidos iônicos imobilizados em poliestireno contendo ácidos de Lewis como catalisadores para reações de Gröebke-Blackburn-Bienaymé(Universidade Federal de São Paulo, 2023-10-20) Santos, Naara Isabel dos [UNIFESP]; Longo Junior, Luiz Sidney [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/9392374995527820; http://lattes.cnpq.br/2430935286904838As reações multicomponentes (Multicomponents reactions, MCRs) são uma alternativa vantajosa para a obtenção rápida de bibliotecas de compostos orgânicos, levando a compostos com alta diversidade e complexidade estrutural. As reações de Gröebke-Blackburn-Bienaymé (GBB) são MCRs que combinam três reagentes, aldeídos, aminoazóis e isonitrilas, para formação de heterocíclicos nitrogenados, como as imidazo[1,2-a]piridinas, no caso de utilizar a 2-aminopiridina como componente aminoazol. Este trabalho apresenta o estudo das condições reacionais da reação GBB utilizando como catalisadores fases de líquidos iônicos ácidos de Lewis imobilizados em poliestireno, sob aquecimento por irradiação de micro-ondas para obtenção de imidazo[1,2-a]piridinas com potencial atividade biológica. Inicialmente, uma combinação dos materiais de partida benzaldeído, terc-butil-isonitrila e 2-aminopiridina, utilizando metanol como solvente, foi utilizada como reação modelo, tendo como variável a atividade catalítica de PS-ImC8Cl/InCl3 e PS-ImC8Cl/ZnCl2, em três razões molares diferentes (= 0,5, 0,33 e 0,25). Os rendimentos obtidos para as imidazo[1,2-a]piridinas de interesse variaram entre 50-96%. A melhor condição reacional foi aquela em que a reação foi efetuada à 100 °C em reator de micro-ondas utilizando MeOH e o catalisador PS-ImC8Cl/InCl3 na razão molar de = 0,33, durante 45 minutos. Em seguida, a melhor condição reacional foi aplicada na preparação de novas imidazo[1,2-a]piridinas, utilizando diferentes aldeídos (aromáticos e alifáticos), e isonitrilas, levando aos produtos de interesse em rendimentos que variaram de 58% a 94%. De modo geral, é possível concluir que a fase de líquido iônico suportada em poliestireno contendo InCl3 = 0,33 foi eficiente para obtenção das imidazo[1,2-a]piridinas de interesse em reações de GBB sob aquecimento por micro-ondas.
- ItemSomente MetadadadosKBE009: An antimalarial bestatin-like inhibitor of the Plasmodium falciparum M1 aminopeptidase discovered in an Ugi multicomponent reaction-derived peptidomimetic library(Pergamon-Elsevier Science Ltd, 2017) Gonzalez-Bacerio, Jorge; Maluf, Sarah El Chamy [UNIFESP]; Mendez, Yanira; Pascual, Isel; Florent, Isabelle; Melo, Pollyana Maria Saud [UNIFESP]; Budu, Alexandre [UNIFESP]; Ferreira, Juliana Conrado [UNIFESP]; Moreno, Ernesto; Carmona, Adriana Karaoglanovic [UNIFESP]; Rivera, Daniel G.; Rivero, Maday Alonso del; Gazarini, Marcos Leoni [UNIFESP]Malaria is a global human parasitic disease mainly caused by the protozoon Plasmodium falciparum. Increased parasite resistance to current drugs determines the relevance of finding new treatments against new targets. A novel target is the M1 alanyl-aminopeptidase from P. falciparum (PfA-M1), which is essential for parasite development in human erythrocytes and is inhibited by the pseudo-peptide bestatin. In this work, we used a combinatorial multicomponent approach to produce a library of peptidomimetics and screened it for the inhibition of recombinant PfA-M1 (rPfA-M1) and the in vitro growth of P. falciparum erythrocytic stages (3D7 and FcB1 strains). Dose-response studies with selected compounds allowed identifying the bestatin-based peptidomimetic KBE009 as a submicromolar rPfA-M1 inhibitor (K-i = 0.4 mu M) and an in vitro antimalarial compound as potent as bestatin (IC50 = 18 mu M
- ItemAcesso aberto (Open Access)Reações multicomponentes para a síntese de 4H-piranos furoxânicos com diversidade e complexidade estruturais(Universidade Federal de São Paulo, 2024-06-03) Borges, Fabiana Simões Felipe [UNIFESP]; Longo Junior, Luiz Sidney [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/9392374995527820; http://lattes.cnpq.br/7668761343114492Reações multicomponentes são uma abordagem sintética na qual três ou mais reagentes são combinados em uma única etapa, resultando em um único produto com alta diversidade e complexidade estrutural. Constituem uma ótima estratégia de síntese, possibilitando a construção de estruturas complexas a partir de reagentes relativamente simples. Recentemente esta estratégia de síntese tornou-se bastante popular para a preparação de diversos compostos heterocíclicos com diferentes potencialidades biológicas e como ferramenta em Química Combinatória para Pesquisa e Desenvolvimento de novos fármacos pela Indústria Farmacêutica. 4H-piranos, em especial os 2-amino-3-ciano-4H-piranos, são heterociclos importantes, que receberam muita atenção recente devido às suas atividades biológicas interessantes, tais como antitumoral, anti-inflamatória, etc. A estratégia mais comumente utilizada para obtenção desses compostos é uma reação multicomponente que faz uso de compostos carbonílicos (aldeídos ou cetonas), malononitrila (ou β-cetoésters equivalentes) e compostos CH2-ácidos enolizáveis, tais como a dimedona ou β-cetoésters. Neste contexto o presente trabalho de conclusão de curso apresenta o estudo da reação multicomponente para obtenção de 4H-piranos funcionalizados com o núcleo furoxano (1,2,5-oxadiazol-2-óxido), um doador de óxido nítrico com potencial atividade antitumoral. Para o desenvolvimento do método foi estudada a reação modelo entre dimedona, malononitrila e 3-metil-4-furoxanocarbaldeído em diversas condições reacionais, sendo que a melhor condição foi aquela em que utilizamos o catalisador DABCO em etanol, a temperatura ambiente. Estas condições foram aplicadas variando os materiais de partida, obtendo uma pequena série de compostos com diferentes funcionalizações, os quais foram obtidos em ótimos rendimentos, (85 a 95%). A partir das mesmas condições, a substituição do furoxanoaldeído pelo benzaldeído possibilitou a síntese de outros três 4H-piranos, os quais foram obtidos na faixa de 45-92% de rendimento. Todos os produtos obtidos foram devidamente caracterizados pelas técnicas espectroscópicas usuais. Na quantificação da liberação de NO, os 4H-piranos furoxânicos foram capazes de liberar NO em baixas quantidades (0,1 – 1,1 μM), mas ainda há espaço para a exploração da síntese de 4H-piranos furoxânicos com maior capacidade de doação de óxido nítrico.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Síntese de compostos com potencial biológico via reações de Ugi quatro componentes(Universidade Federal de São Paulo, 2023-09-15) Reis, Gustavo Barbosa dos [UNIFESP]; Silva, Diogo de Oliveira [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/3738323217529957; http://lattes.cnpq.br/6143144451006597A obtenção de compostos com atividade biológica é de elevado interesse. Sejam estes visando aprimorar os tratamentos já existentes de alguma doença, através do desenvolvimento de análogos mais eficientes, ou visando o desenvolvimento de um tratamento para alguma que ainda tenha poucas opções ou nenhuma, como no caso de SARS-CoV-2. Neste sentido, o uso de abordagens sintéticas simplificadas e versáteis são de interesse para desenvolver novas biomoléculas. Desta forma, as reações de Ugi quatro componentes (Ugi-4CR) ganham destaque. Primeiro, por esta classe de reação multicomponente apresentar peptóides como produtos, estruturas que já apresentam histórico de atividade contra a principal enzima de replicação presente no SARS-CoV-2. Em segundo lugar, utilizando esta metodologia é possível realizar otimizações estruturais sem maiores dificuldades. Neste trabalho, foram sintetizados 23 novos peptóides, com rendimentos entre 35-92%, através de uma metodologia utilizando um preparo in situ da isonitrila, um dos quatro componentes da reação de Ugi, mostrando um avanço em relação a literatura por conta do curto tempo de reação e baixo custo dos reagentes utilizados. Destes, 2 deles apresentaram melhores resultados de inibição enzimática frente à MPRO do SARS-CoV-2, com atividades entre 200 μM e 1,4 mM, compostos 21 e 25 respectivamente. Estudos de docking foram conduzidos e foram contempladas interações com resíduos de aminoácidos importantes no sítio catalítico da enzima. Com um destaque com uma possível capacidade de inibição covalente do composto 25. Além disto, os compostos foram testados em relação a viabilidade celular de E. Coli onde 7 deles são destaques positivos. Ademais, estudos de propriedades físico-químicas foram conduzidos através de ensaios em monocamadas de Langmüir. E, por fim, estudos de fragmentação foram conduzidos e detectaram duas transições de massas característicos nos compostos derivados de ácido benzóico e de fenetilamina/metil-benzilamina, o que é relevante imaginando um cenário de estudos farmacocinética conduzidos via LC-MS.