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    Acoes metabolicas e hemodinamicas da angiotensina II e da bradicinina no figado perfundido bivascularmente
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2003) Nascimento, Ecio Alves do [UNIFESP]
    O efeito metabolico e hemodinamico de dois peptideos vasoativos, bradicinina (BK) e angiotensina 11 (Al1), foram estudados por meio da tecnica de perfusao bivascular do figado de rato, a qual consistiu em perfundir o orgao atraves da veia porta e da arteria hepatica, com monitoramento das pressoes nas duas vias. A direcao do fluxo foi no modo anterogrado, que consistiu em administrar o liquido de perfusao na direcao da veia porta para a veia hepatica, ou retrogrado, da veia hepatica para a veia porta. Desta forma, a administracao de uma so substancia envolveu 4 protocolos experimentais: (1 administracao pela veia porta, modo anterogrado, (2) administracao pela arteria hepatica, modo anterogrado, (3) administracao pela veia hepatica, modo retrogrado, e (4) administracao pela, arteria hepatica, modo retrogrado. Os seguintes resultados foram obtidos:' Em relacao a A11: (1) promoveu aumento de pressao na veia porta, seja administrada na veia porta ou na arteria hepatica; quando administrada na veia porta, ocorreu pequeno aumento de pressao na arteria hepatica; (2) promoveu aumento na producao de glicose e do consumo de oxigenio; os efeitos foram mais pronunciados quando All foi infundida na veia porta; (3) na perfusao retrograda, seja na arteria ou veia hepatica, ocorreu menor aumento de pressao venosa que na administracao anterograda; (4) a administracao previa de losartan 10 pM bloqueou o aumento de pressao na veia porta e arteria hepatica, porem nao foi capaz de bloquear por completo a resposta metabolica; (5) os efeitos hemodinamicos e metabolicos foram Ca2+dependentes; (6) o efeito metabolico e hemodinamico, apos administracao aguda de CC4, nao foram modificados. Em relacao a BK: (1) a administracao na arteria hepatica, seja no modo anterogrado ou, retrogrado promoveu aumento de pressao na arteria hepatica e no sistema venoso (portal, na perfusao anterograda e da veia hepatica, na perfiisao retrograda); (2) a ausencia dos ions Ca2+ promoveu inibicao parcial no aumento de pressao na veia porta, porem, nao inibiu o aumento de pressao na arteria hepatica; (3) naproxeno e o inibidor da oxido nitrico sintetase, NNLA,...(au)
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    Angiotensin II antagonists: clinical experience in the treatment of hypertension, prevention of cardiovascular outcomes and renal protection in diabetic nephropathy and proteinuria
    (Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, 2006-04-01) Ribeiro, Artur Beltrame [UNIFESP]; Gavras, Haralambos [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP); University School of Medicine Hypertension and Atherosclerosis Section
    Angiotensin II antagonists (AIIAs) were introduced to treat hypertension about 10 years ago. During this period they were evaluated not only in terms of efficacy and safety but also in several large studies with clinical outcomes. They are efficacious in all clinical forms of hypertension and are effective also in all ethnic groups. Cardiovascular and renal protection in proteinuric diabetic nephropathy beyond blood pressure reduction was proved in major clinical studies: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE), Reduction of Endpoint in Non-Insulin dependent Diabetes Mellitus with the AII Antagonist Losartan (RENAAL) and Irbesartan Type 2 Diabetic Nephropathy Trial (IDNT). Their blood pressure independent protective effect is also mentioned by the blockade of AT1 receptor. As a class AIIs have a tolerability profile similar to placebo.
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    ANGIOTENSIN III MODULATES the NOCICEPTIVE CONTROL MEDIATED BY the PERIAQUEDUCTAL GRAY MATTER
    (Elsevier B.V., 2009-12-15) Pelegrini-da-Silva, A.; Rosa, E.; Guethe, L. M.; Juliano, M. A. [UNIFESP]; Prado, W. A.; Martins, A. R.; Universidade de São Paulo (USP); Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Endogenous angiotensin (Ang) II and/or an Ang II-derived peptide, acting on Ang type I (AT(1)) and Ang type 2 (AT(2)) receptors, can carry out part of the nociceptive control modulated by periaqueductal gray matter (PAG). However, neither the identity of this putative Ang-peptide, nor its relationship to Ang II antinociceptive activity was clarified. Therefore, we have used tail-flick and incision allodynia models combined with an HPLC time course of Ang metabolism, to study the Ang III antinociceptive effect in the rat ventrolateral (vi) PAG using peptidase inhibitors and receptor antagonists. Ang III injection into the vIPAG increased tail-flick latency, which was fully blocked by Losartan and CGP 42,112A, but not by divalinal-Ang IV, indicating that. Ang III effect was mediated by AT(1) and AT(2) receptors, but not by the AT(4) receptor. Ang III injected into the vIPAG reduced incision allodynia. Incubation of Ang II with punches of vIPAG homogenate formed Ang III, Ang (1-7) and Ang IV. Amastatin (AM) inhibited the formation of Ang III from Ang II by homogenate, and blocked the antinociceptive activity of Ang II injection into vIPAG, suggesting that aminopeptidase A (APA) formed Ang III from Ang II. Ang III can also be formed from Ang I by a vIPAG alternative pathway. Therefore, the present work shows, for the first time, that: (i) Ang III, acting on AT(1) and AT(2) receptors, can elicit vIPAG-mediated antinociception, (ii) the conversion of Ang II to Ang III in the vIPAG is required to elicit antinociception, and (iii) the antinociceptive activity of endogenous Ang II in vIPAG can be ascribed preponderantly to Ang III. (C) 2009 IBRO. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.
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    Antihypertensive efficacy of amlodipine and losartan after two 'missed' doses in patients with mild to moderate essential hypertension
    (Field House Publishing Llp, 2007-11-01) Ribeiro, Artur Beltrame [UNIFESP]; Mion Junior, Decio; Marin, M. J.; Majul, Claudio; Botero, R.; Lopez, N. R.; Gonzalez, S.; Izurieta, H.; Francischetti, Emilio Antonio; Latin Amer Hypertension Study Grp; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP); Policlin Bancario; Hosp Santojanni; Clin Medellin; Ctr Med Docente La Trinidad; Gen Hosp Durango; Ctr Med Alemania; Rio de Janeiro Sch Med; Universidade de São Paulo (USP)
    We compared the effects of amlodipine (5 - 10 mg, n = 94) and losartan (50 100 mg, n = 94) on the lowering of blood pressure (BP) at steady state and after two missed doses, as well as on tolerability. This was a randomized, double-blind study of 12 weeks of active treatment followed by 2 days of placebo treatment. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring and office BP measurements were performed at baseline, week 12 and after the 2-day drug holiday. After 12 weeks, amlodipine was significantly more effective than losartan in reducing both 24-h systolic blood pressure (SBP) (-18.0 versus -10.8 mmHg) and diastolic blood pressure (DBP) (-10.6 versus -8.0 mmHg). While mean SBP and DBP for both treatments increased comparably during the drug holiday, BP values remained significantly lower than baseline for both treatments. The superior BP-lowering effect of amlodipine compared with losartan was maintained during the drug holiday.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Contrasting effects of aliskiren versus losartan on hypertensive vascular remodeling
    (Elsevier B.V., 2013-08-20) Martins-Oliveira, Alisson; Castro, Michele Mazaron de; Oliveira, Diogo Marçal Machado de; Rizzi, Elen; Ceron, Carla Speroni; Guimaraes, Danielle; Reis, Rosana Inacio dos; Costa-Neto, Claudio Miguel; Casarini, Dulce Elena [UNIFESP]; Ribeiro, Amanda Aparecida [UNIFESP]; Gerlach, Raquel Fernanda; Tanus-Santos, Jose Eduardo; Universidade de São Paulo (USP); Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Background: Hyperactivation of the renin-angiotensin system contributes to hypertension-induced upregulation of vascular matrix metalloproteinases (MMPs) and remodeling, especially in the two kidney, one clip (2K1C) hypertension model. We hypothesized that the AT(1)R antagonist losartan or the renin inhibitor aliskiren, given at doses allowing similar antihypertensive effects, could prevent in vivo vascular MMPs upregulation and remodeling, and collagen/elastin deposition found in 2K1C hypertension by preventing the activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK 1/2) and transforming growth factor-beta(1) (TGF-beta(1)). We also hypothesized that aliskiren could enhance the effects of losartan.Methods: 2K1C rats were treated with aliskiren (50 mg.kg(-1).day(-1)), or losartan (10 mg.kg(-1).day(-1)), or both by gavage during 4 weeks.Results: Aliskiren, losartan, or both drugs exerted similar antihypertensive effects when compared with 2K1C rats treated with water. Aliskiren reduced plasma renin activity in both sham and 2K-1C rats. Losartan alone or combined with aliskiren, but not aliskiren alone, abolished 2K1C-induced aortic hypertrophy and hyperplasia, and prevented the increases in aortic collagen/elastin content, MMP-2 levels, gelatinolytic activity, and expression of phospho-ERK 1/2 and TGF-beta(1). No significant differences were found in the aortic expression of the (pro) renin receptor.Conclusions: These findings show that although losartan and aliskiren exerted similar antihypertensive effects, only losartan prevented the activation of vascular profibrotic mechanisms and MMP upregulation associated with vascular remodeling in 2K1C hypertension. Our findings also suggest that aliskiren does not enhance the protective effects exerted by losartan. (C) 2012 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.
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    Direct renin inhibition is not enough to prevent reactive oxygen species generation and vascular dysfunction in renovascular hypertension
    (Elsevier Science Bv, 2018) Martins-Oliveira, Alisson; Guimaraes, Danielle A.; Ceron, Carla S.; Rizzi, Elen; Oliveira, Diogo M. M.; Tirapelli, Carlos R.; Casarini, Dulce E. [UNIFESP]; Fernandes, Fernanda B. [UNIFESP]; Pinheiro, Lucas C.; Tanus-Santos, Jose E.
    Renin-angiotensin system activation promotes oxidative stress and endothelial dysfunction. However, no previous study has examined the effects of the renin inhibitor aliskiren, either alone or combined with angiotensin II type 1 antagonists on alterations induced by two-kidney, one-clip (2K1C) hypertension. We compared the vascular effects of aliskiren (50 mg/kg/day), losartan (10 mg/kg/day), or both by gavage for 4 weeks in 2K1C and control rats. Treatment with losartan, aliskiren, or both exerted similar antihypertensive effects. Aliskiren lowered plasma Ang I concentrations in sham rats and in hypertensive rats treated with aliskiren or with both drugs. Aliskiren alone or combined with losartan decreased plasma angiotensin II concentrations measured by high performance liquid chromatography, whereas losartan alone had no effects. In contrast, losartan alone or combined with aliskiren abolished hypertension-induced increases in aortic angiotensin II concentrations, whereas aliskiren alone exerted no such effects. While hypertension enhanced aortic oxidative stress assessed by dihydroethidium fluorescence and by lucigenin chemiluminescence, losartan alone or combined with aliskiren, but not aliskiren alone, abolished this alteration. Hypertension impaired aortic relaxation induced by acetylcholine, and losartan alone or combined with aliskiren, but not aliskiren alone, reversed this alteration. Losartan alone or combined with aliskiren, but not aliskiren alone, increased plasma nitrite concentrations in 2K1C rats. These findings show that antihypertensive effects of aliskiren do not prevent hypertension-induced vascular oxidative stress and endothelial dysfunction. These findings contrast those found with losartan and suggest that renin inhibition is not enough to prevent hypertension-induced impaired redox biology and vascular dysfunction.
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    Efeitos cardiovasculares ao tratamento crônico com vitamina C na hipertensão renovascular em ratos Wistar
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2010-01-27) Nishi, Erika Emy [UNIFESP]; Campos, Ruy Ribeiro [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Sympathetic vasomotor hyperactivity and baroreflex dysfunction are involved in the development and maintenance of Goldblatt 2 kidney, 1 clip (2K-1C) model of renovascular arterial hypertension (AH). This experimental model of AH is reninangiotensin system activation-dependent and the interaction of angiotensin (Ang) II with its subtype 1 receptor (AT1) activates the NAD(P)H oxidases enzymes, increasing superoxide anion production. We hypothesized that oxidative stress contributes to cardiovascular dysfunctions in the 2K-1C model. The aim of the present study was to evaluate the effects of chronic administration of an antioxidant, vitamin C (Vit C - 150 mg/kg/day) on mean arterial pressure (MAP), baroreceptor reflex (BR) and renal sympathetic nerve activity (rSNA) in male Wistar 2K-1C rats. Comparatively, the same cardiovascular parameters were evaluated under the effect of chronic treatment with AT1R blocker, losartan (Los - 30 mg/kg/day). Moreover, gene expressions (messenger RNA) of AT1, NAD(P)H oxidase subunits (p47phox and gp91phox) and the main antioxidant enzymes: superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GPx) were evaluated in the renal cortex as renal oxidative stress markers. Vit C treatment decreased basal MAP and rSNA only in the hypertensive group, increased cardiac BR gain to the bradycardic response (vagal component) and improved renal BR sensibility in control and 2K-1C groups, more intensely in hypertensive group. Addionally, Vit C decreased AT1 gene expression only in the clipped kidney and augmented GPx expression in both kidneys of hypertensive group. Los treatment normalized PAM and rSNA and increased cardiac BR to the bradycardic response only in the hypertensive group and improved renal BR more intensely in 2K-1C group. Therefore, the present study showed that chronic Vit C treatment improved hypertension and the control of baroreceptor reflex to the heart and the rSNA associated with reduced gene expression of AT1 and increased GPx expression in the ischemc kidney. Taken altogether, these data suggest a role for oxidative stress and rSNA in the maintenance of Ang II-dependent AH.
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    Efeitos do Losartan na cartilagem articular do joelho de camundongos com Síndrome de Marfan
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-09-26) Vissoto, Thays Cristina Silva [UNIFESP]; Silva, Marcelo Cavenaghi Pereira da [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/9024534148148896; http://lattes.cnpq.br/8937640930579026
    Introdução: A Síndrome de Marfan (MFS) é uma doença genética do tecido conjuntivo, o defeito genético primário ocorre no gene FBN1, o qual codifica a fibrilina-1, uma proteína importante na manutenção da integridade e funções de todos os tecidos conjuntivos. A maioria das mutações ocorrem nos módulos cbEGF e LTBPs, resultando na substituição de cisteína e comprometendo a formação normal das pontes de sulfeto. Essas mutações resultam em um desequilíbrio na ativação e na transdução de sinal do TGF-β o que leva a alterações no organismo. O tratamento medicamentoso inclui o uso de β-bloqueadores, e o uso de inibidores e antagonistas dos receptores da angiotensina II, como o Losartan. A cartilagem articular é essencial para diversas funções do sistema musculoesquelético, atuando como uma estrutura protetora nas extremidades ósseas, e o disco epifisário é responsável pelo crescimento ósseo do indivíduo. Objetivo: Descrever alterações articulares e no disco epifisário de camundongos com MFS e avaliar os efeitos da intervenção farmacológica com Losartan® nas diferentes fases do desenvolvimento da doença. Metodologia: Foram utilizados camundongos da linhagem 129/SV, os quais foram divididos em oito grupos experimentais: WT, WTT, MFS e MFST, de 3 e 6 meses de idade. Os animais receberam o Losartan diluído em água e na idade prevista, os animais foram eutanasiados. Para caracterização das alterações foram utilizadas as seguintes técnicas: Hematoxilina-eosina para análise quantitativa dos condrócitos, da espessura da cartilagem articular e do disco epifisário. Para estabelecer o escore OARSI as lâminas foram coradas com Safranin-O/fast-green e realizamos imunoistoquímica para MMP-13 e SOX-5. Resultados: Na cartilagem articular, os animais MFS apresentaram maior espessura, diminuição na quantidade de condrócitos e aumento na expressão do MMP-13. Os animais MFST apresentaram menor expressão de MMP-13, aumento na quantidade de condrócitos e na expressão de SOX-5. Os animais WTT apresentaram menor quantidade de condrócitos e aumento na expressão de MMP-13. No disco epifisário, os animais MFS apresentaram um aumento na expressão de MMP-13. Os animais MFST apresentaram menor expressão de MMP-13 e os animais WTT aos 6 meses apresentaram um aumento de condrócitos e na expressão de MMP-13. Conclusão: A MFS provoca alterações significativas na integridade tanto da cartilagem articular quanto do disco epifisário, além disso, nossos experimentos demonstram que o uso de Losartan, embora tenha demonstrado impacto em certos aspectos, não foi capaz de recuperar completamente a morfologia da cartilagem articular ou do disco epifisário.
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    Estudo ecotoxicológico e avaliação do risco ambiental do fármaco losartan em ambientes marinhos
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021-08-05) Almeida, João Emanoel [UNIFESP]; Pereira, Camilo Dias Seabra [UNIFESP]; Alves, Magno José [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7593445100543028; http://lattes.cnpq.br/4298143669596994; http://lattes.cnpq.br/9528729794706755; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Os fármacos são um grupo diversificado de substâncias químicas, utilizadas na medicina humana e veterinária, em práticas agrícolas, e cosméticos. Reúnem uma série de características que fazem com que mantenham suas propriedades químicas tempo o suficiente para atender um propósito terapêutico. A ocorrência de fármacos no ambiente aquático pode ser associada ao estilo de vida da sociedade moderna, aos padrões de consumo e ao envelhecimento da população, ou seja, estes fatores exigem, em níveis mais elevados, o uso aumentado de medicamentos e produtos para cuidados pessoais. Aliado a esses fatores, soma-se a falta de tratamento adequado de efluentes domésticos. De acordo com estudos pretéritos, a ocorrência de fármacos residuais no meio ambiente, em especial os anti-hipertensivos, pode apresentar efeitos adversos em organismos aquáticos expostos a concentrações na ordem de ng.L-1. O presente projeto teve como objetivo realizar um estudo ecotoxicológico do fármaco Losartan empregando um organismo marinho sentinela (Perna perna) e biomarcadores de exposição e efeito que possibilitassem a avaliação do metabolismo e dos primeiros sinais de efeito adverso após exposição a concentrações ambientalmente relevantes. Foram empregados como biomarcadores enzimas de biotransformação, conjugação e atividade antioxidante, bem como avaliação de danos em ADN, peroxidação lipídica e desestabilização da membrana lisossômica de hemócitos. Os resultados foram analisados de forma integrada a fim de gerar subsídios para futuras avaliações de risco ambiental e estabelecimento de concentrações seguras desse composto na legislação ambiental pertinente. Efeitos adversos do anti-hipertensivo Losartan nos parâmetros reprodutivos do mexilhão marrom Perna perna foram detectados em concentrações mais altas (mg / L) após exposição de curto prazo. Os sistemas de desintoxicação e antioxidantes foram induzidos após a exposição a concentrações que variaram de ng / L a μg / L, como efeitos citogenotóxicos em brânquias e hemolinfa, evidenciando a preocupação em introduzir essa classe de contaminante em ambientes marinhos, e apontando a necessidade de incluir compostos anti-hipertensivos como metas para estações de tratamento de águas residuais, bem como incluí-las no programa de monitoramento ambiental. De acordo com os ensaios padronizados de mortalidade, fertilização ou desenvolvimento embriolarval, o risco foi considerado baixo. Entretanto, quando utilizados biomarcadores que representavam efeitos subletais, observou-se um alto risco ambiental.
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    Regulação do receptor de (pro)renina em células mesangiais sob estímulo de alta glicose
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2009-03-25) Pereira, Luciana Guilhermino [UNIFESP]; Boim, Mirian Aparecida [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    The (pro)renin receptor (PRR) was identified in mesangial cells (MC) and binding of (pro)renin to PRR results in a nonproteolitic activation of prorenin contributing to increase angiotensin II (AngII) synthesis in the cell surface. In addition, the stimulation of the PRR induces phosphorylation of the mitogenactivated protein kinases ERK1/2 leading to cell proliferation and up-regulation of profibrotic molecules such as TGF-β and fibronectin. High glucose concentration (HG) stimulates AngII synthesis in MC and many evidences suggest that the locally synthesized AngII plays a key role in the MC proliferation and matrix expansion leading to glomerulosclerosis and diabetic nephropathy (DN). The aim of the present study was to evaluate the contribution of PRR, independently of AngII, to the alterations induced by HG environment in MC. Gene expression was analyzed under AT1 receptor blocking or PRR mRNA silencing (siRNA). Human mesangial cells (HMC) were exposed to standard glucose concentration (C, 10 mM Dglucose) or high glucose (HG, 30 mM D-glucose) in the absence or presence of 100 nM Losartan (C+L and HG+L). Additional groups were transfected a small interference RNA (siRNA) against PRR mRNA. The mRNA expression levels for PRR, fibronectin and ERK2, were estimated by real-time RT-PCR using β-actin amplification as the endogenous control. Protein levels including total and phosphorylated forms of ERK2 were evaluated by Western Blot. The hyperglicemic environment increased the mRNA expression of PRR (5-fold) and fibronectin (2- fold) whereas it had no effect on ERK2 mRNA levels, but significantly stimulated ERK2 phosphorylation. These effects were completely reverted by losartan. PRR mRNA was efficiently blocked by siRNA (90-95%) but the effects of HG on gene expression were partially reverted with decreases of ~70% in fibronectin and 50% in ERK2 expression levels in HG group. Results suggest that PRR is strongly influenced by AngII and may constitute an additional pathway of the AngII-induced MC expansion under HG stimulation.