Navegando por Palavras-chave "Ikaros"

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    Alteration in Ikaros expression promotes B-1 cell differentiation into phagocytes
    (Elsevier Gmbh, Urban & Fischer Verlag, 2018) de Oliveira, Vivian Cristina [UNIFESP]; Pires Sodre, Ana Clara [UNIFESP]; Gomes, Caio Perez [UNIFESP]; Moretti, Nilmar Silvio [UNIFESP]; Pesquero, Joao Bosco; Popi, Ana Flavia [UNIFESP]
    Ikaros is a broad transcription factor pointed as a critical regulator of lymphocyte development. Recent reports have emphasized that distinct isoforms of Ikaros control the dichotomy of the hematopoietic system into lymphoid and myeloid lineages. In addition, expression of dominant-negative isoforms of Ikaros is linked to abnormal hematopoiesis, which could culminate in hematological disorders due to loss of function of the protein. B-1 cells are an intriguing subtype of B-lymphocytes that preserves some myeloid characteristics. These cells are able to differentiate into phagocytes (B-1CDP B-1 cell derived phagocytes) in vitro and in vivo. During such process, reprogramming of gene expression occurs: lymphoid genes are turned off, while expression of myeloid genes is increased. This study aims to investigate whether Ikaros could be related to the control of B-1 cell plasticity. Interestingly, Ikaros expression by B-1CDP cells Was found to be relatively low, and the protein is abnormally localized in the cytoplasm. Moreover, the isoforms expressed by B-1 cells are different from those expressed by other lymphocytes, with expression of active isoforms being almost absent in B-1CDP. Based on these findings, Ikaros could be an important factor driving the differentiation and proliferation of B-1 cells.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Correlação entre a expressão de Ikaro sem células mononucleares e o desfecho clínico em pacientes submetidos a transplante alogênico de células progenitoras hematopoéticas
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2020-12-04) Pereira, Andre Domingues [UNIFESP]; Silva, Celso Arrais Rodrigues Da [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo
    Introduction: Immune reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a complex and extremely variable process. Ikaros transcription factor has an important role in hematopoiesis of several cell lines, especially in the lymphoid compartment. We hypothesized that Ikaros expression, both in the graft and in the recipient after transplant, might influence immune reconstitution and, consequently, the risk of opportunistic infections, relapse, and graft versus host disease (GVHD). Objectives: To correlate Ikaros expression both in the graft and in the recipient’s peripheral blood (PB) after engraftment with the transplant outcomes. Patients and methods: Samples were collected from the graft and from the PB of the recipient 3 weeks after neutrophil recovery. Real time polymerase chain reaction (RT-PCR) was performed for analysis of absolute and relative Ikaros expression. 66 patients were included. Median age was 52 years (18-80), 55% of patients were male, and most (58%) had acute leukemia. Donors were haploidentical in 48% of cases, matched related identical in 29% and matched unrelated in 23%. Most patients (82%) received reduced-intensity conditioning regimens. Median follow-up was 18 months (10-43 months). Results: There was no association between Ikaros expression and the risk of acute GVHD, relapse or mortality. However, a significant association was observed in the risk of chronic GVHD. Higher Ikaros expression in the graft was associated with a significantly higher cumulative incidence (CI) of moderate/severe of moderate to severe chronic GVHD (according to National Institute of Health - NIH classification) at two years chronic (71% vs. 38% for patients with lower expression, respectively, P=0.04). Higher Ikaros expression in the recipient’s PB 3 weeks after engraftment was also associated with a significantly higher risk of moderate/severe chronic GVHD (68% vs. 24%, respectively, P=0.006). Conclusions: Ikaros expression in the graft and in the PB of the recipient after transplant was associated with a higher risk of moderate/severe chronic GVHD. Ikaros expression could be evaluated in larger and prospective trials as a potential biomarker for chronic GVHD.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Papel do complexo Ikaros-HDAC na regulação da expressão de micro-RNAs apoptóticos por linfócitos B-1
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-11-01) Costa, Lucas Vasconcelos Soares [UNIFESP]; Popi, Ana Flavia [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/6073701470193039; http://lattes.cnpq.br/5604107493098752
    Os linfócitos B-1, um subtipo de células B, podem expressar o marcador CD5 e são responsáveis pela produção de IgM natural. Além disso, são capazes de autorrenovação e reconhecimento de autoantígenos, o que poderia facilitar sua diferenciação em células hiperproliferativas. De fato, estas células estão envolvidas no desenvolvimento da leucemia linfocítica crônica (LLC), caracterizada pelo aumento de células B-1 com expressão de CD5 e IgM, além de BCR responsivo a autoantígenos. A principal característica da LLC é a intensa atividade proliferativa de linfócitos B-1 CD5+CD23+ na medula óssea e órgãos linfoides e consequente acúmulo de células resistentes à morte no sangue periférico. Dentre as moléculas envolvidas na patogênese, os fatores de transcrição da família Ikaros (Ikzf1) encontram-se alterados. A principal forma de atividade de Ikaros se dá pela associação a complexos, que envolvem a presença de histonas deacetilases (HDAC) em especial a HDAC1 e HDAC2. No contexto da LLC, foi descrito que as HDACs se encontram, em sua maioria, super expressas e isto influencia na expressão de micro-RNAs (miRNAs) envolvidos na regulação da apoptose intrínseca. Assim, a proposta deste trabalho é investigar o papel de Ikaros na expressão de microRNAs e moléculas envolvidas na via de apoptose, a fim de fazer uma correlação com a LLC. As células B-1 murinas foram obtidas do peritônio de camundongos C57Bl/6 após o enriquecimento por cell sorting. Primeiramente foi confirmada a co-localização e interação de Ikaros e HDAC1 em células B-1 por imunofluorescência e co-imunoprecipitação respectivamente. A seguir, a expressão de Ikaros foi silenciada nestas células por siRNA e neste cenário, além de uma maior viabilidade celular, foi observado um aumento significativo na síntese de HDAC1 e c-Myc. Em nível proteico, observamos que a perda de Ikaros regula negativamente quase todas as proteínas apoptóticas analisadas. No estudo mais específico das moléculas da via, houve o aumento na expressão de Bcl-2 e da forma clivada da caspase-3, condizentes com o aumento da viabilidade. O array de miRNAs revelou a mudança na expressão de 37 miRNAS, dentre eles a baixa expressão dos miRNAs -29c e -145. O tratamento com um inibidor de HDACs, além de diminuir a viabilidade celular independente de Ikaros, restaurou os níveis do miR-29c na ausência de Ikaros mas não do miR-145. A super expressão do miR-29c foi capaz de reduzir os níveis de Bcl-2 e aumentar a expressão de Bax, enquanto a super expressão de miR-145, além de reduzir os níveis de c-Myc, aumentou a expressão do miR-29c e diminuiu Bcl-2 e MCL-1. No ensaio funcional, o miR-29c foi capaz de reverter os efeitos da ausência de Ikaros, mas a restauração do miR-145 e a combinação de ambos os miRNAs pareceu levar estas células à morte, além de modular a razão Bcl-2/Bax. Em um segundo modelo de estudo, investigamos a ausência de Ikaros em células B-1 no ambiente medular. Neste modelo, foi observado aumento significativo na viabilidade das células silenciadas sob co-cultura com linhagem células do estroma medular (OP9). Ainda, houve a mudança na expressão de 42 miRNAS, mas a baixa expressão dos miRNAs -29c e -145 se manteve. Os efeitos da inibição das HDACs e da restauração dos miRNAs se manteve como no modelo anterior mesmo com os estímulos fornecidos pelas células estromais. Assim, estes dados confirmam a participação de Ikaros na regulação de moléculas envolvidas na sobrevivência das células B-1, e os mecanismos incluem HDACs e o fator de transcrição c-Myc. Além disso, estes dados indicam que a baixa expressão dos miRNAs -145 e -29c, devido à desregulação de Ikaros, poderia ser uma das vias moleculares para induzir resistência à apoptose em células B leucêmicas. Por fim, foi postulado o miR-145 como um possível alvo terapêutico para a LLC.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Papel do fator de transcrição ikaros na via de sinalização do receptor de célula b em pacientes com leucemia linfocítica crônica.
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2018-08-01) Lacerda, Marcelo Pitombeira de [UNIFESP]; Silva, Celso Arrais Rodrigues da [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/6962573800002763; http://lattes.cnpq.br/3171778499088240; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Introduction: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is characterized by the clonal proliferation of mature B-lymphocytes. It is the most common form of leukemia in Western countries, and usually affects older individuals. The B-cell receptor (BCR) is essential for cell proliferation and survival in CLL, and the clinical efficacy of BCR inhibition by Bruton’s tyrosine-kinase (BTK) inhibitors has stressed the relevance of this mechanism in CLL. The Ikaros family of transcription factors is key for the development of B and T lymphocytes, and aberrations in Ikaros have been found in other hematological malignancies. The interaction of Ikaros and BTK, previously described in other scenarios, has not yet been evaluated in CLL. Objectives: To evaluate the expression pattern of genes from the BCR signaling pathway, the protein expression of Ikaros isoforms and BTK, and the interaction between Ikaros and BTK in CLL patients and healthy controls. To correlate these expression patterns with prognostic markers and clinical outcomes in CLL. Methods: Sixty treatment-naïve patients were included, from five hematology centers in São Paulo state. All patients underwent a single blood collection and sample cryopreservation. Results: Median age was 66 years (41-87), and 23 patients were male (38%). At a median follow-up of 23 months (17-30), 10 patients (17%) received treatment, and 4 patients (7%) died. An abnormal expression of BCR signaling pathway genes was observed, with higher BTK and LYN expression and lower SHIP expression, favoring BCR signaling. A higher protein expression of dominant negative (DN) Ikaros isoforms was found, with cytoplasmatic cellular localization of Ikaros and possible loss of interaction with BTK in CLL patients. These findings do not seem to be influenced by known prognostic factors or to impact on clinical outcomes. Conclusions: The predominance of DN Ikaros isoforms is possibly associated with a higher expression of BCR signaling pathway genes, favoring cell proliferation and survival in CLL.