Navegando por Palavras-chave "Crotamina"
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- ItemAcesso aberto (Open Access)Análise do perfil metabólico de camundongos tratados com crotamina por via oral(Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2016-10-31) Marinovic, Marcelo Paradiso [UNIFESP]; Hayashi, Mirian Akemi Furuie [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/5559309395232147; http://lattes.cnpq.br/5790285815743095; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)A crotamina tem sido amplamente estudada nos últimos anos, e diversas propriedades e atividades biológicas já foram descritas, como por exemplo, sua capacidade de penetrar células com seletividade por células com alta taxa de divisão celular, capacidade de transportar genes, atividade antimicrobiana e antitumoral, atividade antiparasitária entre outros. O presente estudo tem como objetivo elucidar o possível papel da crotamina sobre o metabolismo em camundongos tratados por via oral, por 21 dias. Foram avaliados o ganho de peso, a ingestão calórica, o peso de depósitos adiposos e de outros tecidos, a análise de tolerância à glicose, a intolerância à insulina, o índice de decaimento de glicose, a análise do perfil lipídico e os marcadores de dano hepático e renal plasmático, o gasto energético basal, os genes termogênicos no tecido adiposo marrom (TAM) do animal tratado e em células adiposas marrons linhagem 9b tratadas em cultivo, os genes de diferenciação no tecido adiposo branco (TAB), perfil de células imunes infiltradas no TAB, além da análise do perfil da microbiota intestinal dos animais tratados. Os resultados aqui descritos sugerem que o tratamento com crotamina por via oral reduz o ganho de peso, assim como diminui os depósitos adiposos brancos. Observou-se ainda a redução da tolerância à glicose, da intolerância à insulina, dos níveis de lipídios (TG, LDL e colesterol), dos marcadores de dano hepático (GAMA-GT) e renal (ácido úrico e creatina), além de um aumento significativo do TAM e do gasto energético basal. Observamos ainda o aumento de marcadores termogênicos (UCP-1, PGC1?, PRDM16, PPAR?) no TAM dos animais tratados e também nas células 9b tratadas in vitro, além da indução da diferenciação de células adiposas brancas in vitro, evidenciada pelo aumento da expressão de PRDM16 e UCP-1, alem do aumento da ocorrência de macrófagos M2 infiltrados no TAB. Foi observado também a alteração no perfil da microbiota intestinal, com aumento de firmicutes e diminuição de bacterioidetes. Diante disto, concluímos que o tratamento com a crotamina diminui o ganho de peso dos animais devido a um aumento do gasto energético promovido pelo aumento das vias termogênicas tanto em células adiposas marrons como brancas.
- ItemSomente MetadadadosCaracterização farmacológica da Crotamina sintética como antitumoral em modelos de melanoma in vivo. Otimização da atividade neoplásica com uso de adjuvantes(Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2020-05-28) Porta, Lucas De Carvalho [UNIFESP]; Hayashi, Mirian Akemi Furuie [UNIFESP]; Universidade Federal de São PauloToxins are of great scientific interest, mainly due to their possible use for therapeutic purposes as drugs, or as a structural model for its development. Crotamine, which is one of the most abundant toxins present in the rattlesnake venom, can penetrate cells, with special specificity and cytotoxic activity against active proliferating cells. Daily treatment of animal models of melanoma, with crotamine administered through intraperitoneal or oral routes, showed a significant remission of tumor growth such as an increase in survival of the treated animals. In order to continue and improve the anti-tumor treatment with crotamine, the present work consisted to show the use of crotamine obtained by chemical synthesis, associated with thioridazine or with silica nanoparticles in the therapy of animal models of melanoma, such as the evaluation of treatment-related toxicity through the administration of these associated compounds in isolated skeletal muscle or with high doses injections in vivo. The remission of tumor growth in vivo was evaluated comparing these associations/formulations with the effect of native crotamine alone, suggesting that, although significant toxicity has been observed in the treatment with crotamine associated with thioridazine, which is not due to local effect, it is feasible to decrease the amount of crotamine needed for anti-tumor treatment.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Caracterização farmacológica do efeito da crotamina sobre o músculo esquelético de camundongo empregando ensaios ex vivo e in vivo(Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2017) Lima, Sunamita de Carvalho [UNIFESP]; Hayashi, Mirian Akemi Furuie [UNIFESP]; Godinho, Rosely Oliveira [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/4929571824508354; http://lattes.cnpq.br/5559309395232147; http://lattes.cnpq.br/0255664511512988; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Apesar dos vários estudos científicos conduzidos até o momento, visando entender e explorar as diferentes funções e atividades biológicas da crotamina, pouco se sabe ainda sobre o mecanismo de ação envolvido no seu efeito sobre o tecido muscular. Embora a ação da crotamina sobre a musculatura esquelética tenha sido a principal motivação para a sua descoberta e para a realização dos primeiros experimentos farmacológicos com o intuito de identificar os principais alvos e mecanismo de ação deste polipeptídeo, apenas o envolvimento dos canais de Na+ foi sugerido até o momento, mas que também foi descartado como alvo por outros pesquisadores empregando técnicas eletrofisiológicas, que permitiram demonstrar que este peptídeo não atua diretamente sobre as subunidades alfa dos canais de Na+ humanos expressos em células renais HEK293. Por outro lado, considerando que a crotamina bloqueia os canais de K+ voltagem-dependente encontrados em células excitáveis, propomos realizar concomitantemente estudos ex vivo e in vivo com o intuito de avaliar a possível importância da ação da crotamina sobre estes canais iônicos para promoção da síndrome da paralisia das patas traseiras em camundongos. Verificamos pela primeira vez uma resposta dose-dependente para a paralisia induzida pela crotamina, no qual a imobilização foi observada mais rapidamente para as maiores doses utilizadas. E ainda, ativadores e/ou bloqueadores de canais de Na+ ou K+ afetam tanto o efeito inotrópico positivo em musculatura esquelética isolada, como no tempo decorrido para a observação da síndrome da paralisia dos membros traseiros de camundongos promovidos pela administração da crotamina. Embora não tenha sido possível identificar os fatores determinantes para a imobilização seletiva dos membros posteriores dos camundongos, a comprovação do envolvimento dos canais de Na+ e K+ no aumento de força de contração promovido pela crotamina permitem sugerir possíveis novas aplicações para esta molécula, como o seu uso em disfunções musculares características, como as presentes na caquexia e fadiga muscular, observados em pacientes com câncer e sob tratamento com quimioterápicos.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Estudo da internalização de macromoléculas em eritrócitos infectados pelo Plasmodium falciparum(Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2019-08-29) Maluf, Sarah El Chamy [UNIFESP]; Carmona, Adriana Karaoglanovic [UNIFESP]; Gazarini, Marcos Leoni [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/2620389100131312; http://lattes.cnpq.br/2122863342403909; http://lattes.cnpq.br/3990204365027336; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)The intraerythrocytic development of the malaria parasite Plasmodium falciparum is dependent on the uptake of essential nutrients from the host cell cytoplasm and blood plasma. It is widely recognized that it imports low molecular mass nutrients, such as polyols, amino acids, lipids, nucleosides, organic anions and cations from the plasma. However, although some studies show that P. falciparum is capable of importing macromolecules from the host, the route for internalization continues to be subject of debate between different groups, mainly due to the necessity of these macromolecules to pass through three membranes, namely the erythrocyte, parasitophorous vacuole and the parasite membrane itself. To better understand this process, this study provides new evidence to help elucidate the mechanism used by the parasite to internalize macromolecules with a focus on protein uptake. Using different experimentais approaches, we demonstrated that P. falciparum imports human plasminogen and the exogenous protein crotamine, at different stages of its intraeritrocitic development. In the infected erythrocyte, plasminogen is located in the parasite's cytosol, and is also present in the Maurer’s Cleft and tubular structures in the erythrocyte cytosol, which are described as being associated with the export of proteins. In addition, some interactions may be involved with the internalization of plasminogen, such as with Rabs proteins, kinesin, myosin, PfMC-2TM, Pf113 and heat shock proteins. There was a significant decrease in the uptake of plasminogen by the parasites after cytochalasin D treatment, suggesting a participation of the actin-myosin motor system in protein trafficking. Crotamine was selectively internalized by infected erythrocytes, and presented a colocalization with the parasite nucleus and part of the protein remains associated with the erythrocyte plasma membrane. The uptake was 2-deoxy-D-glucose sensitive, indicating that it is a mechanism dependent on energy via glycolysis. The results obtained here offer new elements involved in macromolecular uptake pathways in infected erythrocytes, which may constitute a potential target for the development of new drugs, in addition to identifying the permeability characteristics of the infected cell.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Uso da crotamina, uma toxina isolada da peçonha da cascavel crotalus durissus terrificus, na terapia da disfunção renal(Universidade Federal de São Paulo, 2022-03-23) Campeiro, Joana Darc [UNIFESP]; Hayashi, Mirian Akemi Furuie [UNIFESP]; van den Born, Jacob C; http://lattes.cnpq.br/5559309395232147; http://lattes.cnpq.br/2162453181804067A doença renal crônica é um importante problema de saúde pública, que afeta em torno de 10% da população mundial e que determina aproximadamente 1 milhão de mortes por ano, devido principalmente à falta de acesso ao tratamento adequado especialmente em países de baixa renda. A perda da função renal está frequentemente associada à fibrose túbulo-intersticial, e as células epiteliais do túbulo proximal (CETPs) desempenham um papel crucial para a sua progressão. Embora as abordagens existentes sejam eficazes para o retardo desta doença renal terminal, ainda não há cura para a fibrose renal, possivelmente porque os tratamentos atuais atuem principalmente a nível vascular e glomerular, mas não a nível tubular. Neste projeto, propomos estudar estratégias de intervenção específicas para as CETPs, visando modular a expressão de genes específicos e/ou de proteínas terapêuticas que possam retardar a perda da função renal. Mais especificamente, propomos avaliar a viabilidade de uso da crotamina como vetor de transporte direcionado para a terapia de disfunções renais. A crotamina é um polipeptídeo célula penetrante originalmente isolado da peçonha da cascavel Crotalus durissus terrificus, que é internalizada por diversos tipos celulares e com capacidade comprovada de transportar genes para o interior das células in vitro e in vivo. Neste projeto demonstramos que a injeção intraperitoneal (IP) em camundongos saudáveis leva a um acúmulo preferencial da crotamina nos rins, mais especificamente nas CETPs. Demonstramos ainda a ausência de efeitos tóxicos evidentes após o tratamento prolongado por via IP com baixas doses da crotamina (1 μg/animal/dia), por até 21 dias, visto que não foram observadas alterações significativas na massa corpórea, nos marcadores bioquímicos de função renal e nas análises histopatológicas dos tecidos de animais tratados comparados aos controles que receberam veículo. Foi demonstrado pela primeira vez aqui o potencial de uso da crotamina como um carreador não-viral de moléculas terapêuticas para o tratamento de disfunções renais, já que o complexo formado pela crotamina-siRNA (do inglês, small interfering RNA) mostrou-se resistente à degradação por nucleases e com especificidade e internalização seletiva pelas CETPs tanto in vitro quanto in vivo, como demonstrado para a crotamina livre não-complexada também. Adicionalmente o complexo crotamina-siRNA para sindecan-1 suprimiu eficientemente a expressão do proteoglicano sindecan-1, que é super-expresso nos túbulos proximais em condições de lesão renal, contribuindo então para a ativação da via alternativa do sistema complemento e levando à fibrose tubulointersticial. A supressão direcionada de sindecan-1 em CETPs pode potencialmente reduzir a ativação do processo inflamatório e a progressão da injúria renal. Portanto, os resultados aqui apresentados nos permitem sugerir que a viabilidade do emprego in vivo do complexo crotamina-siRNA pode abrir novos caminhos para a terapia gênica direcionada para doenças renais, mais precisamente, em tubulopatias.