Navegando por Palavras-chave "Cisplatina"

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    Aspectos moleculares envolvidos na nefrotoxicidade induzida pela cisplatina
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2017-05-31) Estrela, Gabriel Rufino [UNIFESP]; Araujo, Ronaldo de Carvalho [UNIFESP]; Câmara, Niels Olsen Saraiva [UNIFESP]; Barros, Carlos Castilho de [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/8098379714093877; http://lattes.cnpq.br/7429609548804288; http://lattes.cnpq.br/8650749833791970; http://lattes.cnpq.br/2039649004832444; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Cisplatin is one of the antitumor agents most commonly used in chemotherapy, but nephrotoxicity is frequent and one of the limitations of its use. There are several mechanisms that contribute to renal dysfunction following exposure to cisplatin: direct tubular toxicity inducing apoptosis, necrosis and inflammation. Kinin B1 receptor is a receptor induced in inflammatory states, it is known that the increase of TNF-α and IL-1β, as well as the activation of NF-κB are able to regulate the expression of this receptor. Recently our group has shown that deletion and blockage of kinin B1 receptor is able to attenuate cisplatin-induced nephrotoxicity. It is known that clearance of cisplatin is primarily dependent on organic transporters, OCT-2 responsible for the transport of cisplatin into the renal epithelial cell and MATE-1, which is responsible for the extrusion of drug in renal cells. Several studies show that both physical exercise and caloric restriction are excellent tools to attenuate the inflammatory response, reducing apoptosis, cytokine expression, production of reactive oxygen species, increase of antioxidants and anti-inflammatory and anti-apoptotic mediators. Because both B1 receptor deletion and antagonism attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity, we have examined whether this protection is due to modulation of influx and efflux of cisplatin into the renal cell. In addition, we used physical exercise and caloric restriction against cisplatin-induced nephrotoxicity to see if both tools are able to attenuate renal toxicity. Cisplatin decreases the expression of OCT-2 and MATE-1 in the kidneys, animals knockouts for the B1 receptor are able to preserve the expression of these transporters and present lower concentration of platinum in renal tissue. Moreover, we observed that both physical exercise and caloric restriction are able to attenuate cisplatin-induced nephrotoxicity, decreasing the expression of pro-inflammatory cytokines and apoptosis. Caloric restriction together with physical exercise increases the expression of PPAR-α, but only the restriction increases the expression of PPAR target genes. The combined treatment of caloric restriction with PPAR-α antagonism does not attenuate acute tubular necrosis, shows no decrease in TNF-α expression, and does not demonstrate a decrease in expression in genes related to intrinsic apoptosis. By this we showed that kinin B1 receptor has a role in nephrotoxicity induced by cisplatin and it is by part due to modulation of organic transporters and that some of benefical effects of caloric restriction is mediated by PPAR- α.
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    Caracterização de pacientes e de eventos adversos decorrentes do uso de Cisplatina
    (Universidade Federal de São Paulo, 2018-11-28) Balbino, Ana Clara Bomfim Marques [UNIFESP]; Crozatti, Márcia Terezinha Lonardoni [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7164068307075233; http://lattes.cnpq.br/6502532781138474
    A cisplatina é um composto de platina amplamente utilizado como agente antineoplásico no tratamento de diversos tipos de cânceres, incluindo testiculares, ovarianos, de cabeça e pescoço, de bexiga. A despeito da eficácia deste fármaco, seu uso pode ser limitado pela ocorrência de eventos adversos. Este trabalho tem como objetivo estudar os eventos adversos da cisplatina com ênfase no potencial emetogênico entre pacientes tratados no ambulatório de quimioterapia do HU Unifesp/Hospital São Paulo, bem como seu manejo. Este é um estudo observacional prospectivo que faz parte do projeto intitulado “Caracterização do uso de cisplatina e seus eventos adversos em pacientes oncológicos” aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CAAE: 73086917.5.0000.5505), parecer número: 2.263.200 (06/09/2017) da Universidade Federal de São Paulo. A coleta de dados ocorreu no período de Setembro de 2017 a Março de 2018 através de entrevistas realizadas utilizando um instrumento adaptado da MAT (MASCC Antiemesis Tool). Os dados foram organizados utilizando o software Epidata®, e as análises estatísticas realizadas no software Stata® (StataCorp). Cada exposição à cisplatina seguida da respectiva entrevista foi considerada como unidade de análise. A avaliação de náusea e vômito considerou os períodos agudo e tardio em relação à exposição anterior à data da entrevista. São maiorias no estudo participantes com idade entre 40 e 59 anos (52,9%) e mulheres (58,8%). Observou-se a predominância da náusea e vômito durante a fase tardia em detrimento da fase aguda e as entrevistas relataram que estes eventos adversos atrapalharam nas atividades do dia-a-dia (43,2%), geraram alterações alimentares (45,7%) e geraram falta de apetite (49,4%). Observou-se também que a maioria das entrevistas apontou recebimento de orientações sobre medicamentos e orientações alimentares/nutricionais para controle de náusea e/ou vômito (43,2%) e relatou ter utilizado os medicamentos exatamente conforme a prescrição (65,4%). Além da ocorrência de náusea e vômito este estudo identificou a frequência da ocorrência de alopecia (29,6%), constipação (23,5%), úlceras bucais (22,2%) e ototoxicidade (17,3%). O desenvolvimento deste estudo possibilitou observar a ocorrência de eventos adversos relacionados ao tratamento com cisplatina no HU Unifesp/Hospital São Paulo, principalmente náusea e vômito, estudando, também a prevenção e o manejo destes.
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    Efeito da via de TLR4 na resposta ao tratamento quimioterápico em células tumorais de cabeça e pescoço
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-06-26) Cruz, Kayo Alexandre Souza da [UNIFESP]; Morale, Mirian Galliote [UNIFESP]; Araújo, Natália Meneses; http://lattes.cnpq.br/3053586308787599; http://lattes.cnpq.br/6470564394319683; http://lattes.cnpq.br/9224780743352543
    O Toll Like Receptor 4 (TLR4), receptor do sistema imune inato, possui um papel ambíguo quando ativado em neoplasias, sendo capaz de induzir a proliferação celular, ou ainda atuar inibindo o tumor, dependendo de fatores como tipo celular ou mutações como exemplo na proteína p53. A p53 é conhecida por controlar o ciclo celular e induzir à apoptose em resposta a danos no DNA, e é mutada grande parte dos tumores de cabeça e pescoço. Nesse tipo específico de tumores há diferentes fatores responsáveis por desencadear o processo tumorigênico, entre eles o HPV. O objetivo do trabalho é analisar o efeito da ativação e inibição da via de TLR4 nas respostas ao tratamento quimioterápico em linhagens celulares de tumores de cabeça e pescoço apresentando diferentes status de HPV e alterações na proteína p53. Foram utilizadas 3 linhagens celulares provenientes de tumores escamosos de cabeça e pescoço, sendo elas: SCC078, apresentando mutação em p53 e sem genoma de HPV; SCC143, sem mutações em p53 e sem genoma de HPV; e SCC154, sem alterações em p53 e apresentando genoma de HPV16. As análises incluíram ensaios de proliferação celular, análises de expressão gênica por RT-q-PCR e análise de produção de espécies reativas a oxigênio por citometria de fluxo. Os resultados mostraram um aumento do número de células nas amostras estimuladas com LPS, assim como uma redução do número de células no tratamento com TAK242. Já as análises de expressão gênica evidenciaram um aumento na produção de IL-6 na combinação da TAK com cisplatina na SCC154, e um aumento de SOD2 no tratamento de TAK com cisplatina na SCC78. Os ensaios de espécies reativas de oxigênios (ROS) apresentaram resultados inconsistentes, o que não permitiu uma conclusão sobre o efeito dos tramentos na produção de ROS nas 3 linhagens. No entanto, mostramos que a modulação da atividade do TLR4 impacta na proliferação celular além de alterar a expressão gênicas nas linhagens de cabeça e pescoço, sendo assim um potencial alvo terapêutico nesse tipo tumoral.
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    Efeito de inibição da proteína galectina-3 na toxicidade cardiorrenal induzida pela cisplatina em ratos
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023) Belote, Nycole Morelli [UNIFESP]; Gil, Cristiane Damas [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/6047408996026135; http://lattes.cnpq.br/9360223010051103
    A inflamação e estresse oxidativo são mecanismos muito comuns na citotoxicidade provocada pela cisplatina. Neste contexto, destacamos a galectina-3 (Gal-3), uma proteína ligante de β-galactosídeos que regula os processos inflamatórios e oxidativos, mas seu papel em modelos de toxicidade não está bem determinado. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da inibição farmacológica da Gal-3 na toxicidade cardíaca e renal induzida pela cisplatina. Para tanto, Ratos Wistar machos foram divididos em 4 grupos (n = 6/grupo): SHAM e CIS, que receberam respectivamente salina estéril ou cisplatina (10 mg/kg/dia) via intraperitoneal (i.p.) por 3 dias e PEC e PEC+CIS, que receberam pectina cítrica modificada (inibidor da Gal-3) via oral (100 mg/kg/dia) por 7 dias, seguida por salina estéril ou cisplatina i.p. por 3 dias (CEUA nº 5338060422). Observamos que a administração de cisplatina produziu perda de peso significante dos animais no 3º dia, enquanto nos outros grupos não ocorreram alterações significantes. A resposta sistêmica foi associada com um aumento significante no perfil de neutrófilos circulantes e das citocinas IL-6 e IL-10. Além disso, no grupo PEC+CIS as citocinas IL-1β e TNF-α aumentaram significantemente em relação aos grupos SHAM e PEC. O tratamento com a PEC não alterou os níveis da proteína Gal-3 no sangue e coração, mas foi eficaz na redução nos rins do grupo PEC em relação ao grupo SHAM. As análises histológicas não mostraram alterações nos cardiomiócitos entre as diferentes condições experimentais, porém um dano tubular renal caracterizado pela degeneração das células epiteliais foi evidenciado nos rins dos grupos tratados com cisplatina. As alterações na homeostase redox mostram ter um papel inicial no dano em ambos os tecidos neste modelo experimental, evidenciadas principalmente no grupo PEC+CIS pelo aumento da peroxidação lipídica em ambos os órgãos, perda da integridade dos complexos da cadeia fosforilativa mitocondrial e resposta da atividade da catalase no coração. Em conclusão, o tecido cardíaco se mostrou mais resistente à toxicidade e ao tratamento com a pectina cítrica modificada, enquanto os rins sofreram intensos danos morfológicos e depleção dos níveis de Gal-3. Nesse sentido, mais investigações são necessárias para determinar as funções da Gal-3 a curto e a longo prazo, uma vez que ela pode exercer tanto papéis benéficos quanto maléficos nos tecidos.
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    Estudo da autofagia e dos mecanismos de morte após privação nutricional para quimiosensibilização de modelos de melanoma humano Wild Type e Braf V600e
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2018-06-28) Antunes, Fernanda [UNIFESP]; Smaili, Soraya Soubhi [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/6368730022418127; http://lattes.cnpq.br/4094866581034271; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    O melanoma metastático, embora seja o menos prevalente dentre os tipos de câncer de pele, é o mais letal por ser extremamente resistente aos tratamentos atualmente disponíveis, tornando a busca por novas abordagens terapêuticas urgentemente necessárias. Embora a exposição à radiação UV represente a principal causa da melanomagênese, estudos recentes evidenciam também a presença de várias mutações genéticas, como BRAFV600E, presente em aproximadamente 70% dos melanomas, e que promove a ativação constitutiva da via RASRAFMAPK, levando à proliferação celular descontrolada. Esta mutação também está relacionada à inativação de vias de morte celular, desregulação de autofagia, indução de estresse de retículo e favorecimento do metabolismo glicolítico. que coletivamente resultam em resistência a qualquer tratamento. Recentemente foi demonstrado que alterações na dieta podem influenciar tanto o desenvolvimento como o tratamento de diversos tipos de câncer. Um dos protocolos em estudo consiste em ciclos de restrição severa de nutrientes associados a agentes antitumorais. Entretanto, os mecanismos moleculares responsáveis pelos efeitos quimiossensibilizantes ainda não foram completamente elucidados. Baseado nessas premissas, o objetivo geral deste trabalho foi estudar os efeitos da privação nutricional em combinação com terapias antitumorais para o tratamento do melanoma metastático. Para tanto, linhagens de melanoma humano BRAFWT e BRAFV600E e melanoma murino foram submetidas à avaliação qualiquantitativa de morte celular após privação nutricional e/ou tratamento com cisplatina ou sorafenibe. Observouse que, independetemente do status mutacional de BRAF, a privação nutricional sensibilizou as linhagens de melanoma aos tratamentos antitumorais. A morte celular foi predominantemente apoptótica, com determinante participação da mitocôndria no processo de morte celular. Além disso, o bloqueio da glicólise potencializou os efeitos da privação nutricional associada tanto à cisplatina como ao sorafenibe. Adicionalmente, a privação nutricional e os tratamentos antitumorais, isoladamente, induziram autofagia. No entanto, quando associada privação nutricional e sorafenibe, houve bloqueio dos estágios finais do processo autofágico, que assim como o cotratamento com cloroquina, sensibilizou as linhagens de melanoma à morte celular. Já a análise in vivo demonstrou que o uso de intermittent fasting foi seguro e efetivo em reduzir o crescimento tumoral quando associado ao tratamento com sorafenibe. Além disso, foi observada indução de autofagia nos tecidos tumoral e hepático após intermitente fasting e sorafenibe, mas não na sua associação. Coletivamente, nossos resultados indicam que a privação nutricional em associação a agentes antitumorais pode representar uma nova abordagem terapêutica no tratamento do melanoma metastático tanto BRAFWT como BRAFV600E.
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    Influência do tratamento prévio com dexametasona na dinâmica mitocondrial e no metabolismo celular do rim de camundongos submetidos à lesão renal aguda induzida por cisplatina
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-04-30) Alves-Silva, Ana Ruth Paolinetti [UNIFESP]; Silva Filho, Alvaro Pacheco e [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/8193738163713646; http://lattes.cnpq.br/4461874430754278
    A cisplatina é um quimioterápico que atua se ligando no DNA genômico e mitocondrial das células, desta forma provocando lesões no DNA e impedindo sua regeneração. O seu uso no tratamento de tumores sólidos ainda é amplamente empregado, porém seus efeitos adversos, como a nefrotoxicidade, ainda são um fator limitante para os pacientes. A nefrotoxicidade por cisplatina é caracterizada pelo desenvolvimento de uma lesão renal aguda (LRA) que leva a uma diminuição na taxa de filtração glomerular e no fluxo sanguíneo renal, além de promover isquemia e necrose das células tubulares renais proximais. Para minimizar seus efeitos colaterais, tem sido estudado o emprego de drogas que possam atuar de maneira direta ou indireta nos mecanismos celulares que envolvem a metabolização da cisplatina. Uma alternativa é o emprego dos glicocorticóides que modulam a resposta inflamatória através de mecanismos genômicos e não genômicos dentro das células. Neste estudo averiguamos a presença de uma proteção renal oriunda de uma melhora metabólica e mitocondrial através do tratamento de animais por glicocorticoides. Utilizamos camundongos C57bl/6 pré-tratados com dexametasona, os submetemos ao protocolo de LRA por cisplatina e analisamos a função renal, mitocondrial e o metabolismo por viabilidade celular, análise histológica, testes bioquímicos, expressão gênica por qPCR e proteica por Western blotting. Os resultados in vitro mostraram que a dexametasona não atuou diretamente nas células tubulares primárias e também não modulou a resposta destas células diante da ação da cisplatina. Nos experimentos in vivo, o grupo pré-tratado com dexametasona apresentou uma melhora na função renal e uma diminuição de lesão na histopatologia, porém não apresentou diminuição na expressão dos genes de lesão renal KIM1 e NGAL. O grupo tratado não demonstrou diferença significativa na expressão dos genes inflamatórios IL6 e TNF alfa. Em relação ao metabolismo celular, não houve diferença significativa entre o grupo tratado e o grupo cisplatina na expressão gênica e proteica de CPT1a e PKM2. Por fim, o grupo tratado não mostrou diferença significativa na expressão dos genes mitocondriais OPA1 e Fis1, porém houve diferença apenas na expressão gênica de MFN2, mas em sua expressão proteica não houve diferença. Portanto, concluímos que a dexametasona melhora a LRA por cisplatina, porém não através de modulação mitocondrial e do metabolismo das células renais.
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    Obesidade induzida após o desmame potencializa o efeito nefrotóxico da cisplatina
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2016-10-31) Ribeiro, Rosemara Silva [UNIFESP]; Boim, Mirian Aparecida [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/8916858915652849; http://lattes.cnpq.br/6160112679243206; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Overweight establishes a charge on the kidney resulting in increased glomerular filtration rate (GFR) and renal hypertrophy may accelerate the damage of renal function. The renal effects of obesity in adult individual are well explored, less is known on the impact of childhood obesity in the kidney in adult life, and if this event can exacerbate the renal response to an acute injury. The objectives of this study were: evaluate the impact of the obesity established in mice during childhood on renal function in adult life and evaluate if metabolic condition potentiate the nephrotoxic effects of cisplatin. C57BL/6 mice at 21 days age (postweaning) were divided into group control (CT), fed with standard diet, and high fat diet group (HF), fed with high fat diet. After 9 weeks the animals were divided into groups: CT, CT treated with cisplatin (CTCis), HF and HF treated with cisplatin (HFCis). Cisplatin was administered in single dose of 20 mg/kg (i.p.). After 72 hours the animals were anesthetized and blood and tissues (kidneys and visceral fat) were used for biochemical, molecular and histology analysis. The HF group exhibited higher body weight gain, increased visceral adiposity, hyperkalemia, sodium retention, glomerular hyperfiltration, proteinuria and intrarenal overexpression of the pro oxidant enzyme, gp91phox, indicating renal function responses to the obesity. Cisplatin induced AKI with reduced GFR in both groups, but the effect was exacerbated in obese animals with reduction of 92% versus 31% in the CTCis group, resulting in an expressive serum creatinine and urea accumulation. The HFCis group exhibited systemic and intrarenal inflammation significantly higher than the non obese animals. These results suggest that obese animals were more susceptible to the nephrotoxic effects induced by cisplatin resulting in greater severity of AKI.
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    O papel do acetato como modulador da lesão renal aguda induzida por cisplatina
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2017-12-20) Cruz, Mário Costa [UNIFESP]; Câmara, Niels Olsen Saraiva [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Bacterial fermentation metabolites have increasingly been associated with systemic immune-inflammatory responses, besides their involvement in diseases such as cancer, obesity, diabetes and kidney damage. Recent evidence of a relationship between short chain fatty acids (SCFAs) and renal lesions suggests different roles of SCFAs as a therapeutic strategy for renal injury; however, their role in cisplatin-induced acute kidney injury (AKI) has not been determined. Cisplatin (CDDP) is an antineoplastic drug used in more than 500 treatment protocols for different types of cancer and its most common side effect is nephrotoxicity. Despite many efforts, no definitive treatment protocol can prevent cisplatin-induced AKI without affecting its antitumor properties. In this study, we evaluated the effect of acetate, a SCFA, as a possible protector of cisplatin-induced nephrotoxicity. We observed that acetate treatment reverses cisplatin-induced effects by preventing renal damage and decrease the level of urea, creatinine and Kim-1 in the serum. Transmission electron microscopy and Seahorse Analyzer showed that acetate prevents cisplatin-induced mitochondrial damage of renal tubule cells, restores the mitochondrial function by increasing the oxygen consumption rate (OCR), decreasing the extracellular acidification rate (ECAR) and the induction of reactive oxygen species (ROS) which results in the inhibition of cisplatin-induced cell death and AKI. The immune system plays a key role in the outcome and progression of cisplatin-induced AKI, we showed that acetate treatment prevents cisplatin-induced AKI infiltration of neutrophils and macrophages Ly6C+Ly6G- in the kidney. The macrophages CCR2 and CX3CR1 participate in the cisplatin-induced AKI while acetate treatment modulated these populations to a less inflammatory profile during renal injury. Our findings indicate that acetate ameliorates cisplatin-induced AKI both in vitro and in vivo, by a combinatory effect of preventing tubular cell death, and polarizing the macrophage-mediated inflammatory response.
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    O papel do exercício físico e da n-acetilcisteína na nefrotoxicidade induzida pela cisplatina no peixe-zebra
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024) Carmo, Lucas Henrique Silva [UNIFESP]; Araujo, Ronaldo de Carvalho [UNIFESP]; Nunes, Mauro Eugênio Medina [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7258054058750442; http://lattes.cnpq.br/8650749833791970; http://lattes.cnpq.br/5670911345486092
    A nefrotoxicidade induzida por fármacos vem crescendo a cada ano. Dentre estes medicamentos, há agentes como a cisplatina, um dos mais potentes quimioterápicos utilizados no tratamento de diversos tipos de câncer. Ácidos nucléicos, principalmente os DNA genômico e mitocondrial, são alvos da cisplatina. Além disso a cisplatina leva a danos oxidativos. Com isso sabe-se que exercício físico regular é um fator importante na manutenção do equilíbrio redox, através do aumento das defesas do sistema antioxidante. Do mesmo modo a N-Acetilcisteína (NAC), também conhecida por sua capacidade de aumentar o sistema de defesa antioxidante celular pode reduzir o estresse oxidativo no organismo. Nesse cenário, o objetivo deste trabalho, é avaliar o efeito de dois tipos de exercício físico, treinamento no domínio moderado e treinamento no domínio severo de intensidade, assim como a suplementação com NAC frente aos efeitos nefrotóxicos da cisplatina em peixe-zebra. Para tanto, animais foram divididos em grupos, Sedentário, treinamento contínuo de intensidade moderada (MICT), e treinamento intervalado de alta intensidade (HIIT) e os protocolos de treinamento foram feitos por 4 semanas. Outra parte dos animais foram divididos em grupos, Controle, Cisplatina, NAC e NAC + Cisplatina. Após o treinamento, foi feita uma aplicação única de cisplatina na concentração de 100 μg/g nos animais treinados e ao tratamento com NAC, e salina nos animais CTL e SED. Em ambos os protocolos, os animais eutanasiados tiveram o rim coletado para os ensaios de respirometria de alta resolução, atividades enzimáticas antioxidantes, histologia e PCR em tempo real. Os animais submetidos ao protocolo de treinamento, foi observado uma melhora na capacidade física a partir da segunda semana de treinamento e progredindo a cada semana. Observamos na histologia do tecido renal dos animais submetidos ao treino HIIT teve uma maior lesão tubular, mostrando que a intensidade do exercício influencia no dano causado pela cisplatina. Analisando a expressão gênica, foi possível observar uma maior relação BAX/BCL2 no grupo HIIT quando comparado aos outros grupos, indicando um maior nível de apoptose no rim dos animais desse grupo. Porém observando a caspase 3 e IL-1B, o grupo HIIT tem uma menor expressão desses genes, mostrando uma menor inflamação no tecido renal. Para entender melhor a atividade da cisplatina analisamos a respiração mitcondrial no rim dos animais. E para isso os animais não foram submetidos ao protocolo de treinamento, foi utilizado NAC. A respiração celular através da ativdade dos complexos 1 e 2 e a respiração maxima celular. E nos três estagios da respirometria vemos uma melhor respiração dos animais tratados somente com cisplatina. Analisando a atividade das enzimas antioxidantes, conseguimos observar que os animais tratados com NAC + Cisplatina teve uma maior atividade da glutationa S-transferase (GST), uma menor atividade da glutationa redutase (GR), e uma menor atividade da glutationa peroxidase (GPx). Entendo assim que essas enzimas estão relacionada com a atividade da NAC contra os efeitos da cisplatina. Desta forma esse estudo demonstra que o exercício físico e o tratamento com NAC em peixe-zebra é uma intervenção que pode ser utilizado contra a nefrotoxicidade da cisplatina.
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    Relação entre p53, TLR4 e HPV em tumores de cabeça e pescoço
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021-02-26) Araújo, Natália Meneses [UNIFESP]; Tamura, Rodrigo Esaki [UNIFESP]; Morale, Mirian Galliote; http://lattes.cnpq.br/6470564394319683; http://lattes.cnpq.br/3338898252490486; http://lattes.cnpq.br/3053586308787599
    Os tumores de cabeça e pescoço têm sua causa associada principalmente ao consumo de álcool e ao uso de tabaco. No entanto, nos últimos anos, a infecção por HPVs de alto-risco têm mostrado um papel importante no desenvolvimento desse tipo de tumor. Este vírus, ao infectar as células, expressa oncoproteínas virais que levam à degradação da proteína p53, dentre outras alterações. A p53 funciona como um importante supressor tumoral e, ao ser degradada, pode facilitar o desenvolvimento tumoral. Além disso, essa proteína é comumente encontrada mutada em diversos tipos tumorais e muitas vezes, sua alteração está relacionada à tumores mais agressivos, vascularizados, invasivos e de pior prognóstico. Tumores de cabeça e pescoço HPV negativos possuem frequente mutação no gene da proteína p53. O ponto principal do trabalho é a investigação do papel dos Toll like receptors (TLR) nesse tipo de tumor. Esses receptores que atuam no sistema imune inato podem estar expressos em alguns tumores e sua ativação pode gerar respostas anti- ou pró-tumorais. Temos como objetivo avaliar os efeitos da ativação e inibição da via de TLR4 em diferentes linhagens celulares derivadas de tumores de cabeça e pescoço que diferem no status da p53 e na infecção pelo HPV (SCC78 – mutada em p53, sem genoma de HPV; SCC143 – sem mutação em p53 e sem genoma de HPV16; SCC154 – sem mutação em p53, com genoma de HPV16), além de analisar a resposta mediante tratamento com o quimioterápico cisplatina. Foi analisada a expressão de TLR4 nas três linhagens celulares, realizamos a ativação e inibição da via de TLR4 e foram analisados os efeitos da via na sensibilidade ao quimioterápico cisplatina na viabilidade e morte celular. Observamos que a linhagem SCC154 apresentou maior expressão de TLR4. A ativação e inibição da via de TLR não interferiu na viabilidade e sensibilidade a droga da SCC143, mas a ativação e inibição levaram ao aumento da viabilidade em SCC154 e SCC78. Além disso, a ativação da via diminuiu a sensibilidade à cisplatina na SCC78. Com relação à morte celular, as combinações LPS e TAK242 com cisplatina provocaram maior efeito na apoptose em SCC78 e necrose em SCC143 e SCC154. É possível afirmar que a ativação e inibição da via geram efeitos diferentes na viabilidade e morte celular entre as três linhagens celulares.