Navegando por Palavras-chave "Autoimunidade"

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    Abordagem molecular do reconhecimento de antígenos por linfócitos T
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2004) Iwai, Leo Kei [UNIFESP]; Cunha Neto, Edecio [UNIFESP]
    O estudo dos mecanismos de reconhecimento de epitopos por linfocitos T e fundamental para a manipulacao de processos imunologicos, tais como imunizacao protetora contra patogenos e a inducao de tolerancia em doencas auto-imunes. Neste trabalho almejamos identificar epitopos imunodominantes e caracterizar a interface MHC-peptideo-TCR em antigenos de duas doencas endemicas: a Paracoccidioidomicose e doenca de Chagas. Vacinas eficazes sao capazes de induzir uma resposta imune protetora em uma populacao geneticamente distinta. 0 primeiro modelo abordado neste trabalho foi o estudo de epitopos da glicoproteina gp43 de Paracoccidioides brasiliensis, agente causador de uma micose sistemica que atinge toda a America Latina: a Paracoccidioidomicose (PCM). Analisamos a resposta a gp43, capaz de conferir protecao contra o desafio letal em camundongos, em busca de epitopos imunodominantes em humanos. Para tal, utilizamos o algoritmo TEPITOPE para selecionar sequencias que poderiam se ligar a multiplas moleculas HLA-DR e testamos o reconhecimento por celulas T de pacientes tratados e curados de PCM. A real promiscuidade dos cinco peptideos previstos como os mais promiscuos selecionados da sequencia da gp43 foi avaliada por ensaios de ligacao a 9 diferentes moleculas HLA-DR prevalentes na populacao. Os peptideos tambem foram testados em ensaio de proliferacao primaria com PBMC de 29 pacientes PCM e 13 individuos normais. PBMC de 100 por cento dos pacientes reconheceram a gp43 e 72 por cento (21/29) reconheceram pelo menos um peptideo. 0 peptideo gp43(181-195) se ligou a 100 por cento das moleculas de HLA-DR em ensaio de ligacao e foi reconhecido por 48 por cento (14/29) dos pacientes testados, enquanto que os demais peptideos selecionados se ligaram a 22-78 por cento das moleculas HLA-DR testadas foram reconhecidos por 28-41 por cento dos pacientes. A combinacao desses peptideos em um pool aumentou a frequencia de reconhecimento para 75 por cento. Observamos correlacao positiva entre a promiscuidade na previsao pelo TEPITOPE, frequencia de ligacao e o reconhecimento. 0 mimetismo molecular entre o T. cruzi e antigenos do coracao e um dos mecanismos patogenicos hipotetizados para a cardiopatia chagasica cronica, que ocorre em 30 por cento dos cerca de 10 milhoes de individuos infectados pelo parasita em toda a America Latinaa(au)
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    Análise sequencial da participação do linfócito T e avaliação da terapêutica com anticorpo monoclonal anti-CD3 em modelo animal de diabetes melito tipo 1
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2000) Balda, Carlos Alberto [UNIFESP]; Pacheco-Silva, Alvaro [UNIFESP]
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    Anticorpos antilinfocitário em pacientes HIV-1 positivos
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 1996) Arantes, Heloisa [UNIFESP]; Maugeri, Ieda Maria Longo [UNIFESP]
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    Anticorpos antinucleares em criancas saudaveis e em pacientes com doencas do colageno
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2001) Roja, Suzana de Campos [UNIFESP]
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    Auto-anticorpos anti-soro albumina bovina como marcador do processo auto-imune do diabetes mellitus tipo I
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 1993) Pardini, Victor Cavalcanti [UNIFESP]; Russo, Ewaldo Mario Kuhlmann [UNIFESP]
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    Avaliação da frequência relativa de células Th17 e células T CD4+ polifuncionais em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2009) Araujo, Julio Antonio Pereira [UNIFESP]; Andrade, Luiz Eduardo Coelho [UNIFESP]
    Diversos estudos relatam o envolvimento de celulas T e suas citocinas na patogenese do LES em humanos, porem, apenas recentemente, dados sugerindo a participacao da IL-17 no lupus estiveram disponiveis. Celulas Th17 provavelmente influenciam o LES por meio da regulacao da atividade de outros subtipos celulares. Por outro lado, alguns estudos argumentam contra o papel da IL-17 no lupus em humanos. De maneira geral, existe uma controversia entre os estudos que evidenciam o envolvimento da IL-17 em pacientes com LES. Neste contexto nosso estudo propoe-se a avaliar em pacientes lupicos com doenca ativa e em pacientes com doenca inativa a capacidade funcional de celulas T CD4+, com enfase para as celulas Th17 e celulas polifuncionais produtoras de INF-+ IL-2+ IL-17+mediante distintos estimulos antigenicos in vitro. Observamos diminuicao da frequencia relativa de celulas T CD4+ em pacientes com LES ativo. Encontramos aumento da frequencia relativa de celulas T CD4+CD69+ em pacientes com LES ativo. Observamos tambem aumento da frequencia relativa de celulas T CD4+ que produzem citocinas em pacientes com LES ativo e inativo apos estimulos antigenicos e aumento da frequencia relativa de celulas T CD4+ que produzem IL-17 em pacientes com LES ativo e LES inativo. Nao encontramos alteracao nas proporcoes de celulas bifuncionais e trifuncionais. Destacamos que celulas T CD4+ polinficionais para IL-2 e INF-produzem mais INF-do que as celulas que produzem somente INF-, porem sem diferenca significante entre os grupos. Nao houve correlacao entre a frequencia de celulas Th17 e TREG. Nao houve correlacao, tambem, entre a frequencia de celulas Th17 e SLEDAI. Houve correlacao entre a frequencia de celulas Th17 e celulas CD69+ em pacientes com LES inativo. Observamos correlacao entre a frequencia de celulas Th17 e celulas CD4+CD25highFoxp3- apenas em pacientes com LES ativo. Estes dados fornecem pistas para o melhor entendimento da fisiopatologia do LES e para o desenvolvimento de alternativas terapeuticas para esta enfermidade, principalmente em relacao ao uso de bloqueadores da IL-17, que poderia contribuir para o restabelecimento do equilibrio da resposta imune efetora, evitando ou minimizando assim os danos causados pela resposta auto-imune
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    Acesso aberto (Open Access)
    Avaliação fenotípica das células T reguladoras CD4+CD25+CD127LOW em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2009-04-29) Mesquita Júnior, Danilo [UNIFESP]; Andrade, Luiz Eduardo Coelho [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease that is part of the group of rheumatic autoimmune inflammatory diseases, being characterized by heterogeneous clinical and laboratory manifestations. The exact etiopathogenic mechanism underlying SLE still remains obscure. Previousr observations evaluating CD4+ CD25+ TREG cell function in auto-immune diseases detected alterations on frequency and on phenotypic and functional features in murine and human models that support the significant activity of this cell population on autoimmune pathophysiology. In SLE we can observe the existence of a complex interaction network that characterizes the disease, in which many targets for therapeutic intervention may be considered. The present study has focused on TREG cells, since they may represent putative targets for immunomodulatory therapy in this disease. Published data on frequency and phenotype of TREG cells is controversial due to heterogeneity of phenotypic markers and analytic strategies used. The present project aimed to validate an appropriate strategy to identify and quantify TREG in SLE. The CD4+CD25highCD127 low/- panel was validated as an appropriate strategy for identification of Foxp3+ TREG cells in healthy and in SLE patients. The frequency of TREG cells presented normal frequency in active and inactive SLE. In contrast, the frequency of conventional non-regulatory T cells was increased in patients with active disease. We also evaluated the expression of important phenotypic markers for TREG cells biology, including CTLA-4, GITR, PD-1, OX40, HLA-DR, CD95, CD45RO, CD28 and CD40L in patients with active and inactive disease. In addition we evaluated the relationship between the balance of TREG cells versus conventional non-regulatory T cells expressing these markers by means of deriving the TREG/Tconv rate for each surface marker. In patients with active disease we observe reduced levels of TREG cells expressing CTLA-4 and CD28 molecules, and elevated levels of CD40L+ TREG cells. There was an imbalance in TREG/Tconv for GITR, HLA-DR, OX40, CD40L and CD45RO: samples from active SLE patients depicted a decreased TREG/Tconv ratio for GITR, HLA-DR, OX40 and CD45RO and an increased ratto for CD40L when compared with healthy controls. The knowledge on the role of TREG cells in SLE may bring important contribution in devising therapeutic alternatives for this disease.
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    Caracterização de processos fisiopatológicos crônicos nos modelos experimentais de isquemia global transitória e de epilepsia do lobo temporal em ratos
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2001) Coimbra, Rita de Cassia Sinigaglia Galli [UNIFESP]; Cavalheiro, Esper Abrão [UNIFESP]
    O estudo que constitui a parte inicial desta tese caracterizou, sob o ponto de vista histopatologico e imunohistoquimico, um processo neurodegenerativo cronico desencadeado pela inducao de 2 periodos consecutivos de hipertermia por aquecimento externo (entre a quarta e a nona hora no primeiro dia de recuperacao e entre a vigesima-primeira e a trigesima hora de recuperacao) apos a isquemia global de 10 minutos de duracao no prosencefalo de ratos wistar, sacrificados com 7 dias, 2 ou 6 meses. Verificou-se que o processo e acompanhado por varios sinais encontrados no cerebro humano afetado pela Doenca de Alzheimer, incluindo-se as placas neuriticas e os novelos neurofibrilares, alem da persistencia da ativacao microglial e do sistema citolitico do complemento. O aquecimento ambientar da gaiola nao foi efetivo para a inducao de hipertermia em animais controle, submetidos apenas ao procedimento cirurgico, o que impede o controle do efeito da hipertermia durante testes comportamentais. Assim, deu-se inicio um segundo estudo, o qual incluiu outros 18 grupos de animais, desta vez obtendo-se a inducao de um unico periodo de hipertermia (39,5§C entre a segunda e a nona hora de recirculacao) atraves de uma almofada de aquecimento e sob anestesia com halotano, para caracterizar-se o efeito funcional da hipertermia pos-isquemica atraves do teste do labirinto aquatico de Morris. Os grupos de animais foram destinados a 3 sobrevidas: 7 dias (6 grupos), 2 meses (6 grupos) e 6 meses (6 grupos). Os 6 grupos destinados para cada sobrevida foram assim constituidos: (a) animais normais, (b) animais submetidos apenas a cirurgia sem isquemia seguida de hipertermia sob halotano, (c) animais submetidos apenas a cirurgia sem isquemia seguida de normotermia sob halotano, (d) animais submetidos a isquemia sem tratamento posterior, (e) animais isquemicos submetidos a anestesia com halotano sob temperatura normal, (f) animais submetidos a isquemia seguida de hipertermia sob anestesia com halotano. Os grupos destinados as sobrevidas de 2 e 6 meses foram avaliados sob o ponto de vista comportamental, respectivamente, apos l e 5 meses de recuperacao, atraves de testes de memoria de referencia, Os resultados de latencia e trajeto, avaliados segundo a analise de variancia para medidas repetidas, demonstraram que, em ambas as sobrevidas de 1 e 5 meses, os animais submetidos a hipertermia pos-isquemica diferenciam-se larga e significativamente...(au)
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    Acesso aberto (Open Access)
    Characterization of the anti-IMPDH2 autoimmune response and biological aspects of the "rods and rings" structures targeted by anti-IMPDH2 autoantibodies
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2015-04-22) Keppeke, Gerson Dierley [UNIFESP]; Andrade, Luiz Eduardo Coelho [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/3012990107397690; http://lattes.cnpq.br/7269833349574761; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Enzyme aggregation into non-membrane bound large bodies is a common feature among eukaryotic cells. In the last five years, many reports have described the ability of Cytidine Triphosphate Synthase (CTPS) and Inosine Monophosphate Dehydrogenase (IMPDH2), enzymes that are critical in the cytidine and guanine nucleotide biosynthesis pathways, respectively, to form aggregates named rods and rings (RR) or cytoophidia ("cellular snakes"). Interestingly, a considerable fraction of hepatitis C (HCV) patients treated with IFN-alpha plus ribavirin, an inhibitor of IMPDH2, develops autoantibodies against the RR structures. We study aspects of the formation of RR structures in vitro and in vivo, as well as explore the temporal evolution of anti-RR autoantibodies production. By studying the process of aggregation of IMPDH2 and CTPS into RR structures in the presence of their respective inhibitors, we demonstrated the independent in vitro formation of IMPDH2-based and CTPS-based RR structures in cell lines of two mammalian species, and reported that both enzymes can interact in the formation of mixed RR structures as a mosaic of IMPDH2 and CTPS aggregates. By studying the temporal behavior of RR IMPDH2-based structures in living cells in vitro, we show the disassembly of RR structures in the presence of an antibody targeting IMPDH2, a molecular constituent of RR. We also demonstrate that the IMPDH2-inhibitory drugs ribavirin and MPA generate IMPDH2-rich RR structures in vivo in PBMC from HCV and SLE patients, respectively, but only ribavirin-treated HCV patients present anti-RR autoantibodies. The autoantibodies that elicit the anti-RR indirect immunofluorescence pattern recognized predominantly the IMPDH2 enzyme. By analyzing the temporal behavior of the anti-RR/IMPDH2 autoimmune response, we report that such autoantibodies were induced at 3 to 6 months of IFN-alpha+ribavirin treatment, reached a plateau around the twelfth month, and decreased/disappeared after treatment conclusion. The above described scenario characterizes a human model of immune tolerance breakdown and represents a unique opportunity to study various aspects of the autoimmune response development in humans.
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    Desenvolvimento da técnica da proteína-A imunoperoxidade para a detecção de auto-anticorpos anti-cortex adrenal
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 1994) Silva, Regina do Carmo [UNIFESP]; Kater, Claudio Elias [UNIFESP]
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    Detecção de RNA mensageiro de interleucinas 2, 4, interferon-gama, óxido nítrico sintase induzível e perforina em tecido renal de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 1996) Balda, Carlos Alberto [UNIFESP]; Pacheco-Silva, Alvaro [UNIFESP]
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    O efeito da administração da HSP65 de Mycobacterium leprae na progressão do lúpus eritematoso sistêmico murino
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2008) Marengo, Eliana Blini [UNIFESP]; Sant'Anna, Osvaldo Augusto [UNIFESP]
    A família de proteínas de choque térmico de 60 kDa [Hsp60] e abundante em células de procariotos e eucariotos, altamente conservadas evolutivamente, e participam de diversas etapas nos processos de síntese proteíca. Além dessas características, expressam-se em altos níveis durante fenômenos auto-imunes e inflamatórios. Nesse estudo, 0 envolvimento fisiopatológico da Hsp65 recombinante nativa [Hsp65r WT] e do mutante pontual K409 A de M. leprae foi avaliado in vivo no modelo de Lupus Eritematoso Sistêmico [LES] em camundongos geneticamente homogêneos [NZBxNZW]F1. As respostas de anticorpos anti-DNA e anti-Hsp65 foram individualmente dosadas ao longo da vida do animal e 0 tempo médio de sobrevida [TMS] foi determinado. 0 tratamento com a WT abrevia 0 TMS em 50% quando comparado aos não-tratados, e 0 aumento da razão de anticorpos IgG2a/lgG1 anti-DNA foi também observada nos animais inoculados com WT. A incubação de macrófagos de camundongos BALB/c com soro de F1 tratados com WT resultou em necrose celular imediata, enquanto 0 tratamento com 0 soro de F1 tratados com K409A nao causou qualquer efeito tóxico. Além disso, 0 envolvimento da WT está correlacionado com a idade e é dose-dependente. A administração combinada da Hsp65r WT e K409A mostrou que a K409A e capaz de inibir, mas não reverter 0 efeito da WT na morte dos híbridos F1. As ações semelhantes na sobrevida desses F1 entre os tratados com PEP LEADER e PEP K409A, e suas respectivas proteínas, sugerem 0 efeito patogênico da região 352-371 da Hsp65 no LES experimental. Nossos dados sugerem que a Hsp65 tem participação central na intervenção da progressao do LES, e que a molécula imunogênica de mutação pontual K409A, contrapõe 0 efeito deletério da WT, amenizando e retardando 0 desenvolvimento de LES nos tratados. Este estudo abre novas perspectivas para esclarecer 0 efeito biológico geral das Hsp e demonstra de modo claro, 0 impacto dos fatores ambientais durante a patogênese deste processo auto-imune..
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    Efeito da radiação ionizante sobre a região tóraco-abdominal na evolução do lúpus eritematoso sistêmico em camundongos (NZB/NZW)F1. Comportamento de células B-1
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2002) Brito, Ronni Romulo Novaes e [UNIFESP]; Mariano, Mario [UNIFESP]
    Objetivo: Investigar se a irradiacao toraco-abdominal de camundongos induz bloqueio na evolucao do LES em camundongos (NZB/NZW)F1 e a possivel participacao de celulas B-1 no processo. Metodos: Camundongos femeos da linhagem (NZB/NZW)F1, com 5 meses de , idades, foram irradiados com dose de 900 cGy na regiao toraco-abdominal, protegendo-se as medulas osseas dos membros anteriores e posteriores com peca de D 't, chumbo. Dois grupos de animais foram irradiados por nove meses sendo um grupo I irradiado a cada 15 dias e outro uma vez por mes. Foram realizados experimentos de citometria de fluxo e cultura de celulas B-1 de animais irradiados ou nao. Foi tambem realizada analise por imunofluorescencia indireta, da presenca de autoanticorpos no soro) dos animais tratados e controles. Os rins dos animais foram analisados por metodos histologicos convencionais Resultados: A sobrevida dos camundongos tratados com; irradiacao foi estatisticamente maior, quando comparada com aquela de camundongos nao tratados. Animais irradiados nao apresentaram sintomatologia lupica e niveis nao detectaveis de autoanticorpos circulantes. A analise histopatologica dos rins mostrou) diminuicao das lesoes glomerulares e do infiltrado de celulas inflamatorias nos animais tratados, em contraposicao aos glomerulos dos animais controles nao tratados. Celulas com caracteristicas de celula B-1 (Mac-1+ e IgM+) analisadas por FACs, estavam presentes na cavidade peritoneal de animais (NZB/NZW)Fl e BALB/c. jovens. A irradiacao desses animais determinou o desaparecimento de celulas B-1 da cavidade peritoneal de camundongos BALB/c mas nao de animais da linhagem (NZB/NZW)F1. Camundongos i (NZB/NZW)F1, com 13 meses de idade, mostraram elevado numero de celulas B-1 na cavidade peritoneal mesmo apos 9 meses de tratamento. Conclusoes: 0 metodo de irradiacao desenvolvido em nosso laboratorio, em concordancia com dados da literatura (SROBER et al, 1985), impediu o desenvolvimento do LES em camundongos (NZB/NZW)F1. Foi, demonstrado) que) celulas B-1 desses, camundongos sao radiorresistentes. A possivel relacao entre a radiorresitencia de celulas B-1 em animais (NZB/NZW)F1 e evolucao do LES esta sendo investigada
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    Acesso aberto (Open Access)
    Efeitos da sinalização adrenérgica na atividade efetora de macrófagos in vitro e in vivo
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-12-14) Freire, Beatriz Marton [UNIFESP]; Basso, Alexandre Salgado [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/6354870792125973; http://lattes.cnpq.br/5942524538589049
    Macrófagos são células fundamentais para a manutenção da homeostase tecidual, suas funções incluem promoção da inflamação e reparo tecidual. A atividade efetora de macrófagos pode ser modulada por várias substâncias como citocinas, metabólitos, hormônios e até mesmo catecolaminas. A expressão de receptores adrenérgico em leucócitos permite com que haja modulação direta do sistema nervoso simpático nas respostas imunes. O objetivo desse trabalho foi explorar os efeitos do receptor adrenérgico beta-2 (beta-2AR), receptor para catecolaminas, na função efetora de macrófagos in vivo e in vitro. Utilizando macrófagos diferenciados de células-tronco hematopoiéticas (BMDM) nós observamos que a sinalização via beta-2AR culmina com menor produção das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-alpha, e aumento da citocina anti-inflamatória IL-10. A seguir, exploramos os efeitos de beta-2AR na reprogramação metabólica de macrófagos, evento decorrente da ativação clássica de BMDM. Nesse contexto, observamos que ativação de beta-2AR foi capaz de inibir o aumento característico da glicólise aeróbica que ocorre em BMDM ativados classicamente. Análises mais aprofundadas demonstraram que esse fenômeno é mediado pelo controle da produção de óxido nítrico (NO), o que sustenta a respiração mitocondrial e a produção de ATP via OxPhos, dispensando a necessidade de aumentar a via glicolítica para atingir a demanda energética da célula. Adicionalmente, esse trabalho descreveu que o controle da produção de NO envolve a via PKA-Nur77-Arg1. Por último, avaliamos a importância de beta-2AR para controlar a atividade efetora de macrófagos in vivo. Para isso, usamos animais geneticamente modificados, que não expressam o receptor beta-2AR em monócitos, e o modelo de neuroinflamação encefalomielite autoimune experimental, que mimetiza a fisiopatologia da esclerose múltipla. Nós observamos que a falta de 2AR em monócitos culminou com a piora no score clínico da doença, e com o aparecimento precoce de sintomas. Além disso, foi encontrado maior infiltrado inflamatório no sistema nervoso central desses camundongos, com maior frequência de macrófagos inflamatórios infiltrantes. Em conclusão, esse trabalho descreveu que o receptor beta-2AR é importante para controlar a reprogramação metabólica de macrófagos, e por consequência o potencial inflamatório dessas células, descrevendo, portanto, um novo eixo neuro-imuno-metabólico, mediado por beta-2AR -Nur77-Arg1.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Hepatite C crônica com intensa atividade necroinflamatória periportal: análise das características e possíveis fatores associados
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2007-08-31) Badiani, Rosilene das Graças [UNIFESP]; Ferraz, Maria Lucia Cardoso Gomes [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Background: Although hepatitis C is usually accompanied mild inflammatory activity, intense interface hepatitis has been reported. The factors associated with this finding have not been completely established and a possible association with autoimmune hepatitis has been questioned. Aim: To analyze the epidemiological, laboratory and histological characteristics of patients with hepatitis C and intense interface hepatitis comparing to a control group with absent, mild or moderate interface hepatitis. Methods: Among 1759 patients with hepatitis C submitted to liver biopsy, 92 (5.2%) presented intense interface hepatitis. These patients were compared to a control group with absent, mild or moderate interface hepatitis (1:1 ratio). Results: In the comparative analysis the group with intense interface hepatitis showed older age (P<0.001), higher proportion of blood transfusion (P=0.02) and excessive alcohol consumption (P=0.02), higher ALT (P<0.001), AST (P<0.001) and GGT (P<0.001) levels, higher prevalence of moderate/intense lobular activity (P<0.001) and cirrhosis (P<0.001) and a faster fibrosis progression rate (FRP). No serological or histological evidence of overlap with autoimmune hepatitis was observed in patients with intense interface hepatitis. Conclusions: Older age, history of transfusion and alcoholism were associated with intense interface hepatitis. This group presented more elevated liver enzymes, more intense lobular activity and more advanced fibrosis. The absence of elevated gammaglobulin levels, the low prevalence of autoantibodies and the lack of typical histological findings do not suggest the overlap with autoimmune hepatitis in patients with intense interface hepatitis. Intrinsic mechanisms HCV infection related interaction virus-host could be responsible for this finding.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Influência das separações maternas, curta e longa, no desenvolvimento do Lupus Murino no modelo animal NZB/NZWF1
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2007) Catallani, Bruna [UNIFESP]; Suchecki, Deborah (UNIFESP); Palma, Beatriz Duarte
    Manipulacoes precoces como as separacoes maternas curta (SMC) e longa (SML)¹ alteram, entre outros, a atividade do eixo hipotalamo-hipofise-adrenal cujo produto final sao os glicocorticoides (cortisol em seres humanos e corticosterona em roedores), e do sistema imunologico. Uma vez que a participacao dos glicocorticoides (GC) nos processos imunologicos e de extrema relevancia diante de sua acao imunomoduladora, alteracoes nas concentracoes desses hormonios poderiam afetar o desenvolvimento de doencas auto-imunes (DA), como o lupus eritematoso sistemico (LES). Os camundongos da linhagem NZB/NZWF1 manifestam espontaneamente um quadro similar ao do LES e, assim como ocorre em humanos, o sexo feminino apresenta maior incidencia e maior gravidade da doenca. Sendo assim, este estudo teve como objetivo verificar se a SMC e a SML alteram o curso da evolucao do LES em femeas NZB/NZWF1 e associar o perfil de secrecao de CORT a expressao da doenca nestes animais. Para isso, femeas NZB/NZWF1 foram divididas em tres grupos: nao-manipulado (NM), SMC e SML. Do 1° ao 14° dias apos o nascimento, os animais do grupo SMC e SML foram separados das maes por 15 minutos e 3 horas, respectivamente. Foram realizadas coletas de sangue atraves do plexo retro-orbital para deteccao de fatores anti¬ nucleares (FAN) e anti-DNA (a-DNA) e dosagem de corticosterona (CORT) na 9ª semana de vida, e a cada duas semanas da 10ª. a 34ª. semana. Foi coletada urina para avaliacao da proteinuria na 21ª, 27ª, 33ª e 37ª semanas de vida. Femeas SML apresentaram manifestacao tardia de anticorpos a-DNA, entretanto, nao houve diferenca entre os grupos no peso, manifestacao e titulos de FAN, proteinuria e longevidade ...(au)
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    Lúpus eritematoso sistêmico: modulação da frequência de células T reguladoras em função da atividade da doença e efeito de pulsoterapia com ciclofosfamida e metilprednisolona
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2011) Cruvinel, Wilson de Melo [UNIFESP]; Andrade, Luiz Eduardo Coelho [UNIFESP]
    As celulas T reguladoras (TREGs) estao diretamente envolvidas na manutencao da tolerancia periferica contra auto-antigenos e possivelmente relacionadas a patogenese de doencas autoimunes. Essas celulas tem sido estudadas amplamente nos ultimos anos e sao caracterizadas como celulas da linhagem T, com expressao constitutiva de altos niveis da molecula CD25, baixa expressao da molecula CD127 e positividade para o transcrito primario FoxP3. Sucessivos estudos sobre a caracterizacao dessas celulas no LES resultaram em dados contraditorios que indicaram alteracoes em suas proporcoes, sugerindo possivel envolvimento com os mecanismos fisiopatologicos da doenca. O presente estudo teve por objetivo avaliar a proporcao de TREGs no sangue periferico de pacientes com Lupus Eritematoso Sistemico com doenca ativa e doenca quiescente, bem como avaliar este fenotipo celular conforme tratamento imunossupressor e manifestacoes clinicas da enfermidade. Pode ser constatado que a frequencia de TREGs encontrasse normal no LES ativo e fora de atividade, com valores comparaveis aos observados nas amostras de controles normais, para os fenotipos CD3+CD4+CD25+CD127ØFoxP3+,CD3+CD4+CD25HighCD127ØFoxP3+ e CD3+CD4+CD25HighFoxP3+, nao sendo a suposta frequencia diminuida, portanto, um mecanismo imunopatogenico da enfermidade. Foi observado nos pacientes com LES em atividade, um aumento significativo na frequencia das celulas CD3+CD4+CD25ØCD127ØFoxP3+. Pacientes com manifestacao renal, apresentaram menor frequencia de celulas CD3+CD4+CD25+CD127ØFoxP3+, comparados aos lupicos com outras formas clinicas da enfermidade, demonstrando uma diferenca nas proporcoes celulares conforme a forma clinica. Foi evidenciado um efeito positivo da pusoterapia com corticoides e ciclofosfamida no aumento da frequencia das celulas CD3+CD4+CD25HighCD127ØFoxP3+ e CD3+CD4+CD25HighFoxP3+. Por fim, avaliou-se a correlacao das proporcoes de TREGs com a idade de individuos higidos em uma faixa etaria compreendida entre 22 e 90 anos. Evidenciou-se que nao houve aumento dos fenotipos reguladores com o avanco da idade.
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    Mimetismo molecular e reconhecimento de peptídeos na cardite chagásica e reumática
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 1999) Iwai, Leo Kei [UNIFESP]; Juliano Neto, Luiz [UNIFESP]
    As bases moleculares do reconhecimento especifico de antigenos por anticorpos ou linfocitos T tem sido fonte de intenso debate. O reconhecimento especifico de antigenos de um patogeno, ou de antigenos do proprio organismo, pode levar a protecao ou doenca auto-imune. Assim, um estudo aprofundado da bases moleculares do reconhecimento de um dado antigeno pode permitir desenvolvimento de metodos de diagnostico, vacinas e agentes imunoterapeuticos baseados em peptideos. Tem-se descrito que alguns analogos retro-inversos formados com D-aminoacidos e sequencia invertida sao capazes de serem reconhecidos por anticorpos e linfocitos T dirigidos contra sequencias naturais. Neste trabalho foram usados o mapeamento fino do epitopo e peptideos retro-inversos para obter informacoes estruturais quanto ao reconhecimento de epitopos peptidicos envolvidos na auto-imunidade na Cardiopatia Chagasica Cronica (CCC) e Doenca Reumatica Cardiaca (DRC). Para tal, mapeamos os epitopos da proteina repetitiva Bl3 de T. cruzi para reconhecimento por anticorpos em soros de pacientes com CCC e por linfocitos T em individuos normais portadores do HLA-DQAl*O5Ol/DQBl*O3Ol respondedores a proteina Bl3. Alem disso, mapeamos o epitopo de linfocitos T em celulas de pacientes com DRC portadores do HLA-DR53 respondedores ao peptideo M5(81-96) da proteina M5 do S. pyogenes. Subsequentemente, realizamos os testes de reconhecimento de analogos retro-inversos dos epitopos identificados. O mapeamento fino do epitopo de anticorpos anti-Bl3 usando analogos truncados nas extremidades carboxi- e amino- terminais indicou que o epitopo minimo de reconhecimento sao os heptapeptideos [QAAAGDK-NH2] e [AAAGDKP-NH2]. O mapeamento do epitopo para linfocitos T anti-Bl3 identificou multiplos epitopos, sendo dois majoritarios: (Sl5.3) KPSPFGQAAAGGKPP-NH2 e (Sl5.7) KPSLFGQAAAGDKLS-NH2. Embora o padrao de reconhecimento de analogos truncados nas extremidades carboxi- e amino- terminais do epitopo M5(81-96) seja muito diferente entre os pacientes estudados, o mapeamento fino desse epitopo parece indicar que a regiao N-terminal do peptideo seja mais importante na ligacao ao HLA-DR53 ou ao reconhecimento pelos linfocitos T. Os analogos retro-inversos dos epitopos majoritarios da proteina Bl3 nao foram reconhecidos, quer por anticorpos de pacientes com CCC quer por linfocitos T. Por outro lado, na DRC, dos 5 individuos respondedores ao peptideo normal M5(81-96), tres ...(au)
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    Pênfigo foliáceo: análise comparativa de aspectos epidemiológicos, clínicos e imunológicos em duas populações (brasileira e holandesa)
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2015-08-31) Maehara, Laura de Sena Nogueira [UNIFESP]; Tomimori, Jane [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/1123390691453566; http://lattes.cnpq.br/8256371416063709; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Introdução: O pênfigo foliáceo é uma doença cutânea bolhosa auto-imune caracterizada pela presença de autoanticorpos antidesmogleína 1. A variante endêmica ocorre em certas regiões do Brasil - onde é chamada fogo selvagem - e outros países das Américas e África, enquanto a forma não-endêmica (tipo Cazenave) ocorre em todo o mundo. A participação da genética no desenvolvimento do pênfigo foliáceo foi demonstrada através da associação do alelo HLA-DRB1*04 do complexo HLA (antígeno leucocitário humano) de classe II em diversas populações. Objetivo: Descrever e comparar características epidemiológicas, clínicas e terapêuticas, em dois grupos de pacientes: fogo selvagem no Brasil e pênfigo foliáceo Cazenave, na Holanda. Em seguida, verificar a possível associação dos alelos HLA de classe I e II nestes pacientes. Métodos: Na primeira fase do estudo, realizou-se um estudo retrospectivo com revisão de prontuários médicos dos pacientes nos dois grupos. Posteriormente, uma entrevista foi realizada para completar dados clínicos. Na segunda fase, procedeu-se à avaliação dos alelos HLA, comparando-se 42 pacientes brasileiros com 478 controles, e 17 pacientes holandeses com controles (7554, 6559 e 447, dependendo do alelo estudado). As amostras de DNA foram obtidas pela técnica de salting-out. Os alelos HLA de classe I (locus A*, B*, C*), e de classe II (locus DRB1* e DQB1*) foram determinados em baixa resolução por meio da técnica de reação em cadeia da polimerase com sequências específicas de oligonucleotídeos (PCR-SSO) empregando-se o kit Labtype-SSO (One Lambda, CA, USA). Resultados: A média da idade de início da doença nos pacientes brasileiros foi de 32,0 anos e, nos holandeses, de 56,1 anos. A diferença de idades foi estatisticamente significante (p<0,0001). A ocupação rural foi predominante no Brasil (p<0,0001), enquanto os holandeses mais frequentemente estavam aposentados no início da doença (p<0,0001). Apenas brasileiros relataram antecedente familiar ou epidemiológico de pênfigo foliáceo (p=0,0387). Os demais dados analisados não apresentaram diferença significante: gênero, forma da doença (localizada/generalizada) e antecedentes pessoais e/ou familiares de outras doenças auto-imunes. Os alelos HLA-DRB1*04, DRB1*16 e DQB1*05 associaram-se a suscetibilidade ao fogo selvagem no Brasil (p<0,0001, p=0,0325 e p<0,0001, respectivamente). Na amostra holandesa, apenas o HLA-DRB1*04 conferiu suscetibilidade xi ao pênfigo foliáceo (p= 0,0058). Quando o alelo HLA-DRB1*04 foi comparado entre as duas populações, um maior risco foi atribuído à população brasileira em relação a holandesa (OR 6,46 e 3,17, respectivamente; p=0,0498). No Brasil, a proteção ao fogo selvagem foi associada aos alelos HLA-DRB1*07 e DQB1*02 (p= 0,0448 e 0,0012, respectivamente). Conclusão: No Brasil, o fogo selvagem afetou indivíduos jovens trabalhadores rurais ativos, contrastando com o pênfigo foliáceo na Holanda, que acometeu mais aposentados. Entre os brasileiros, os alelos HLA-DRB1*04, DRB1*16 e DQB1*05 foram associados a suscetibilidade ao FS, enquanto os alelos DRB1*07 e DQB1*02 promoveram proteção contra a doença. A associação do alelo HLA-DRB1*04 foi demonstrado pela primeira vez na população holandesa, conferindo suscetibilidade ao pênfigo foliáceo. Não foi encontrado alelo de proteção entre os holandeses. Não foi encontrada associação da doença com os alelos HLA de classe I nas duas populações. O risco conferido pelo HLA-DRB1*04 foi maior na população brasileira.
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    Somente Metadadados
    Privação de sono em modelo experimental de doença auto-imune
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2005) Palma, Beatriz Duarte [UNIFESP]; Tufik, Sergio [UNIFESP]
    Uma das funções atribuídas ao sono é a de restauração e regulação da qualidade do sistema imunológico. Por sua vez, distúrbios de sono estão associados a prejuízo do sistema imunológico, e condições onde há privação crônica de sono, tornam-se fatores de risco ao desenvolvimento de determinadas doenças. Os camundongos NZBjNZWF1 caracterizam-se por desenvolver espontaneamente quadro auto-imune muito semelhante ao lupus eritematoso sistêmico em humanos. Assim como em seres humanos, a incidência do lupus é maior em fêmeas e observa-se a influência de fatores hormonais e psico-sociais (como o estresse) na manifestação da doença nestes camundongos. Além disso, observa-se, em geral, que pacientes lúpicas referem sono de qualidade ruim, não reparador. Diante destas evidências, o presente trabalho tem como objetivo avaliar o efeito da PS no desencadeamento e na evolução do lupus nestes camundongos. No Experimento 1, os animais foram privados de sono por 2 períodos de 96h pela técnica da plataforma múltipla. Os animais controles permaneceram em suas gaiolas-moradia no mesmo ambiente onde foi realizada a privação de sono. Os animais foram privados de sono quando estavam na 10a semana de vida (período considerado clinicamente sadio) e foram acompanhados até a 2sa semana. Em ambos os grupos (controle e experimental), amostras de sangue foram coletadas pelo plexo retro-orbital a cada quinze dias para avaliar a presença de fatores anti-nuclerares (FAN) e de anticorpos a-DNA, importantes parâmetros sorológicos para estagiamento da doença. Além disso, outros parâmetros foram avaliados, tais como: peso corpóreo, proteinúria e longevidade. No Experimento 2, os animais foram privados de sono pelo mesmo procedimento, e imediatamente após a PS, o sangue dos animais foi coletado para dosagem de prolactina e o cérebro foi removido para o estudo da marcação de receptores dopaminérgicos 01, O2 e transportador de dopamina (OAT). No Experimento 3, seguindo o mesmo protocolo de privação de sono, avaliou-se o perfil de secreção de corticosterona (CORT) imediatamente após a PS (12a), na 13a, 19a , 2Sa e 31 a semana de vida. Os resultados mostraram que os animais submetidos a PS exibiram início precoce da doença em comparação com o grupo controle, revelado pela positividade e altos títulos de fatores anti-nucleares (FAN) medidos na primeira semana após a PS. No entanto, não houve diferença estatística nos outros parâmetros avaliados. No segundo experimento, observou-se que os animais privados de sono apresentaram redução na concentração de PRL circulante e também aumento na marcação do OAT no caudado-putamen. Não houve alteração na marcação dos receptores 01 e O2 entre os grupos estudados. E finalmente, no último experimento, observamos que imediatamente após a PS os animais apresentaram altos níveis de CORT e que se manteve durante todo o período avaliado. Além disso, observamos que na 13a semana de vida, ambos os grupos apresentaram um pico de secreção quando comparados à semana anterior. Desta forma, conclui-se que a PS é um estímulo capaz de acelerar o início do lupus, no entanto, sem alterar a gravidade da doença. Esses resultados sugerem que o sono é importante na manutenção da integridade do sistema imunológico, assim como no controle da função endócrina e do sistema nervoso. Portanto, o sono se revela um instrumento valioso para estudar a interação entre os sistemas imunológico, endócrino e nervoso central.