Navegando por Palavras-chave "Endoplasmic reticulum stress"

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    Acesso aberto (Open Access)
    Amblyomin-X induces ER stress, mitochondrial dysfunction, and caspase activation in human melanoma and pancreatic tumor cell
    (Springer, 2016) Morais, Katia Luciano Pereira [UNIFESP]; Fernandes Pacheco, Mario Thiego; Berra, Carolina Maria; Bosch, Rosemary V.; Sciani, Juliana Mozer; Chammas, Roger [UNIFESP]; Saito, Renata de Freitas; Iqbal, Asif; Chudzinski-Tavassi, Ana Marisa [UNIFESP]
    During the last two decades, new insights into proteasome function and its role in several human diseases made it a potential therapeutic target. In this context, Amblyomin-X is a Kunitz-type FXa inhibitor similar to endogenous tissue factor pathway inhibitor (TFPI) and is a novel proteasome inhibitor. Herein, we have demonstrated Amblyomin-X cytotoxicity to different tumor cells lines such as pancreatic (Panc1, AsPC1BxPC3) and melanoma (SK-MEL-5 and SK-MEL-28). Of note, Amblyomin-X was not cytotoxic to normal human fibroblast cells. In addition, Amblyomin-X promoted accumulation of ER stress markers (GRP78 and GADD153) in sensitive (SK-MEL-28) and bortezomib-resistant (Mia-PaCa-2) tumor cells. The intracellular calcium concentration [Ca2+] (i) was slightly modulated in human tumor cells (SK-MEL-28 and Mia-PaCa-2) after 24 h of Amblyomin-X treatment. Furthermore, Amblyomin-X induced mitochondrial dysfunction, cytochrome-c release, PARP cleavage, and activation of caspase cascade in both human tumor (SK-MEL-28 and Mia-PaCa-2) cells. These investigations might help in further understanding of the antitumor properties of Amblyomin-X.
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    Decreased insulin secretion and increased risk of type 2 diabetes associated with allelic variations of the WFS1 gene: the Data from Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR) prospective study
    (Springer, 2011-03-01) Cheurfa, Nadir; Brenner, Guilherme M.; Reis, André Fernandes [UNIFESP]; Dubois-Laforgue, Daniele; Roussel, Ronan; Tichet, Jean; Lantieri, Olivier; Balkau, Beverley; Fumeron, Frederic; Timsit, José; Marre, Michel; Velho, Gilberto; Univ Paris 07; Fed Univ Hlth Sci Porto Alegre; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP); Assistance Publ Hop Paris Cochin Hosp; Univ Paris 05; Assistance Publ Hop Paris Bichat Hosp; Inst Inter Reg Sante IRSA; INSERM; Univ Paris 11
    We investigated associations of allelic variations in the WFS1 gene with insulin secretion and risk of type 2 diabetes in a general population prospective study.We studied 5,110 unrelated French men and women who participated in the prospective Data from Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR) study. Additional cross-sectional analyses were performed on 4,472 French individuals with type 2 diabetes and 3,065 controls. Three single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped: rs10010131, rs1801213/rs7672995 and rs734312.We observed statistically significant associations between the major alleles of the three variants and prevalent type 2 diabetes in the DESIR cohort at baseline. Cox analyses showed an association between the G-allele of rs10010131 and incident type 2 diabetes (HR 1.34, 95% CI 1.08-1.70, p = 0.007). Similar results were observed for the G-allele of rs1801213 and the A-allele of rs734312. the GGA haplotype was associated with an increased risk of diabetes as compared with the ACG haplotype (HR 1.26, 95% CI 1.04-1.42, p = 0.02). We also observed statistically significant associations of the three SNPs with plasma glucose, HbA(1c) levels and insulin secretion at baseline and throughout the study in individuals with type 2 diabetes or at risk of developing diabetes. However, no association was observed in those who remained normoglycaemic at the end of the follow-up. Associations between the three variants and type 2 diabetes were replicated in cross-sectional studies of type 2 diabetic patients in comparison with a non-diabetic control group.The most frequent haplotype at the haplotype block containing the WFS1 gene modulated insulin secretion and was associated with an increased risk of type 2 diabetes.
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    Acesso aberto (Open Access)
    O efeito da hiperglicemia materna sobre a geração de espécies reativas de oxigênio e o estresse do retículo endoplasmático em ilhotas pancreáticas isoladas da prole de ratas
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2017-12-20) Carvalho, Diego Soares [UNIFESP]; Hirata, Aparecida Emiko [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/1412824650616903; http://lattes.cnpq.br/0214622546099341; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    A hiperglicemia durante a gravidez pode resultar em defeitos no metabolismo de glicose e na função das células β pancreáticas na prole. As origens fetais da doença no adulto estão associadas a vários mecanismos causadores que são dependentes das condições de estresse intrauterino. O papel do estresse oxidativo na programação fetal é apoiado por evidências epidemiológicas, correlacionado a elevados índices oxidantes em indivíduos com baixo peso ao nascer com o diabetes melitus tipo 2 (DM2) e doença cardiovascular. Outro mecanismo que tem sido estudado nesse contexto da programação fetal é o estresse do retículo endoplasmático (RE), através de proteínas sinalizadoras da resposta à proteína mal dobrada (UPR: Unfolded Protein Response) situadas na membrana do RE (PERK, IRE1α e ATF6). Esta via é altamente preservada nos organismos eucariotos e visa corrigir os erros de enovelamento das proteínas e restabelecer a homeostasia, porém quando isto não ocorre, vias apoptóticas são ativadas. As proteínas JNK, p38 MAPK e ERK1/2 fazem parte da família das MAP cinases (MAPKs) e desempenham um papel fundamental em eventos de proliferação e diferenciação celular e apoptose, além de mediar respostas ao estresse oxidativo e ao estresse do retículo endoplasmático. É possível que o estresse oxidativo e o estresse do retículo endoplasmático sejam um elo de conexão entre o insulto intrauterino e as consequências da programação fetal na vida adulta da prole. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da hiperglicemia materna sobre a geração de espécies reativas de oxigênio e o estresse do retículo endoplasmático em ilhotas pancreáticas isoladas da prole de ratas. Foram utilizadas ratas da linhagem wistar com três meses de idade e a indução do diabetes foi realizada através da administração de estreptozotocina (STZ) – 60 mg/kg em dose única via intraperitoneal. A partir das proles das mães diabéticas e controles, foram selecionados apenas os machos, que foram estudados aos 3 meses de idade. Os animais filhos de mãe diabética (FMD) apresentaram uma redução do peso corporal ao nascimento quando comparados ao grupo filho de mãe controle (CLT) que se manteve por todo o período experimental. Encontramos redução do peso do tecido adiposo epididimal, aumento dos triglicérides, VLDL e colesterol total, além de resistência à insulina evidenciada por teste in vivo. Observamos aumento da secreção de insulina estimulada pela glicose, na condição 16,7 mM. A produção do ânion superóxido encontrou-se reduzida no grupo FMD enquanto que a atividade da enzima Catalase (CAT) encontrou-se aumentada. Evidenciamos um aumento da fosforilação de eIF2α e das proteínas JNK e p-38 MAPK no grupo FMD quando comparado ao grupo CTL. Estes resultados demonstram que a hiperglicemia materna durante a concepção, gestação e lactação é capaz de promover alterações permanentes no peso corporal do nascimento aos três meses de idade, dislipidemia e resistência à insulina. Nas ilhotas pancreáticas isoladas, promoveu aumento no processo secretório de insulina quando desafiado com alta glicose associado à redução da geração do ânion superóxido (O2•) e aumento da atividade da enzima catalase. Observamos indicativo de estresse celular mediado pelo aumento da fosforilação das MAP kinases JNK, p-38MAPK e do fator de iniciação eucariótico 2 (eIF2α).
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    Acesso aberto (Open Access)
    A novel proteasome inhibitor acting in mitochondrial dysfunction, ER stress and ROS production
    (Springer, 2013-06-01) Maria, Durvanei Augusto; Souza, Jean Gabriel de [UNIFESP]; Morais, Katia Luciano Pereira [UNIFESP]; Berra, Carolina Maria; Zampolli, Hamilton de Campos; Demasi, Marilene; Simons, Simone Michaela; Saito, Renata de Freitas; Chammas, Roger; Chudzinski-Tavassi, Ana Marisa [UNIFESP]; Inst Butantan; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP); Universidade de São Paulo (USP)
    In cancer-treatment, potentially therapeutic drugs trigger their effects through apoptotic mechanisms. Generally, cell response is manifested by Bcl-2 family protein regulation, the impairment of mitochondrial functions, and ROS production. Notwithstanding, several drugs operate through proteasome inhibition, which, by inducing the accumulation and aggregation of misfolded or unfolded proteins, can lead to endoplasmic reticulum (ER) stress. Accordingly, it was shown that Amblyomin-X, a Kunitz-type inhibitor identified in the transcriptome of the Amblyomma cajennense tick by ESTs sequence analysis of a cDNA library, obtained in recombinant protein form, induces apoptosis in murine renal adenocarcinoma (RENCA) cells by: inducing imbalance between pro- and anti-apoptotic Bcl-2 family proteins, dysfunction/mitochondrial damage, production of reactive oxygen species (ROS), caspase cascade activation, and proteasome inhibition, all ER-stress inductive. Moreover, there was no manifest action on normal mouse-fibroblast cells (NHI3T3), suggesting an Amblyomin-X tumor-cell selectivity. Taken together, these evidences indicate that Amblyomin-X could be a promising candidate for cancer therapy.