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Title: Regulação epigenética dos genes SIRT3, SMARCA5, HTERT e CDH1 no envelhecimento e na doença de Alzheimer
Other Titles: Promoter methylation analysis of SIRT3, SMARCA5, HTERT and CDH1 genes in aging and Alzheimer disease
Authors: Smith, Marília de Arruda Cardoso [UNIFESP]
Silva, Patricia Natalia Oliveira da [UNIFESP]
Keywords: Doença de Alzheimer
Metilação de DNA
Ilhas de CpG
Issue Date: 2007
Publisher: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Citation: SILVA, Patricia Natalia Oliveira da. Regulação epigenética dos genes SIRT3, SMARCA5, HTERT e CDH1 no envelhecimento e na doença de Alzheimer. Dissertação (Mestrado em Ciências) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2007.
Abstract: Objetivos: Este estudo teve como objetivo avaliar a regulação epigenética do DNA pelas freqüências de metilação das regiões promotoras dos genes SIRT3, SMARCA5, HTERT e CDH1, envolvidos na longevidade, diferenciação celular, apoptose e expressão de telomerase e rDNA. Estas freqüências de metilação foram ainda associadas à idade, sexo e a doença de Alzheimer (DA). Método: Foram investigados 45 pacientes com doença de Alzheimer, 46 controles idosos e 51 controles jovens sadios, de ambos os sexos. O estudo epigenético foi realizado por meio da modificação do DNA por bissulfito e pelo método de PCR metilação específica (MSP) em amostras de sangue periférico. Resultados: A frequência de metilação dos genes SIRT3, SMARCA5 e CDH1 não diferiu significantemente entre os grupos de jovens, idosos e da DA (p>0.05). O promotor de HTERT demonstrou freqüência significantemente menor de metilação no grupo de idosos em relação aos controles jovens (p=0.0024) e à DA (p=0.0086). A freqüência de metilação na DA não diferiu significantemente em relação aos jovens (p=0,8270). Conclusões: A freqüência de metilação dos promotores dos genes SIRT3, SMARCA5 e CDH1 não diferiram nos três grupos de indivíduos estudados. Estes achados indicam que a metilação do DNA desses genes não está associada a longevidade e à DA. O estado de metilação do gene HTERT foi associado à idade e à DA. Em indivíduos jovens é provável que a maior freqüência de metilação do promotor esteja relacionada à maior expressão da telomerase e associada a longevidade e melhor capacidade de regeneração celular nesses indivíduos. Nos pacientes com DA é provável que também exista maior expressão da telomerase, decorrente de disfunções teloméricas e imunológicas. O estado de metilação do gene HTERT poderá tornar-se um potencial marcador da longevidade e da patogênese da DA.
Aim: This study aimed to evaluate the DNA epigenetic regulation through methylation frequency of SIRT3, SMARCA5, HTERT and CDH1 genes promoters, involved in longevity, apoptosis, differentiation, silencing of ribosomal DNA genes (rDNA) and telomerase expression. These methylations frequencies were associated with age, gender and Alzheimer’s disease. Material and Methods: Forty five AD patients, 46 normal elderly individuals and 51 young individuals were investigated. Epigenetic analysis was performed by sodium bissulfite modification of genomic DNA, followed by Methylation-specific PCR (MSP) assay. Results: SIRT3, SMARCA5 and CDH1 methylation frequencies were not significantly different among AD, elderly and young groups (p>0.05). HTERT promoter was significantly hypomethylated in elderly group compared with the young (p=0.0024) and AD groups (p=0.0086). HTERT DNA methylation frequencies did not differ between the young and AD groups (p=0.8270). Conclusions: In our samples, SIRT3, SMARCA5 and CDH1 methylation frequencies were not significantly different among young, elderly and AD groups. Thus, our results indicated that the epigenetic regulation of these genes was not associated with human longevity and AD. HTERT methylation frequency was associated with aging and AD. Our findings suggest higher telomerase activity in young subjects associated with increased longevity and improved cell regeneration. We observed a higher HTERT methylation frequency in AD compared with elderly group. In AD patients our results indicated a higher telomerase activity probably due to telomere and immune dysfunctions involved in AD pathogenesis. The association of HTERT methylation status with longevity and AD pathogenesis suggests that this gene plays a role in these biological processes.
URI: http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/23548
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