Estudo de terapia celular em modelo experimental de Doença de Parkinson

Abstract

Estudos clinicos de terapia celular em Doenca de Parkinson (DP) indicam que uma unica injecao intracerebral de celulas neuroprogenitoras nao e capaz de inibir significativamente a perda progressiva de neuronios dopaminergicos e de reestabelecer por longos periodos os niveis de dopamina no cerebro e a funcao motora dos pacientes. Assim, o presente estudo pre-clinico avaliou uma estrategia terapeutica distinta de neuroprotecao, baseada nao apenas nas propriedades de diferenciacao celular, mas tambem nos efeitos paracrinos e perfil pro-neurogenico de celulas-tronco mesenquimais (CTM) de cordao umbilical humano. Testou-se a hipotese de que a injecao de CTM, em estagio precoce do desenvolvimento da DP, e capaz de afetar o ambiente cerebral, atenuando sinalizacoes pro-degenerativas. Os efeitos agudos e de longo termo da injecao intraestriatal de CTM de cordao umbilical humano foram avaliados em um modelo experimental de DP induzido pela neurotoxina 1-metil, 4-fenil, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiradina (MPTP). No estudo agudo, a injecao intraestriatal de CTM causou uma significativa preservacao bilateral da quantidade de neuronios dopaminergicos na substancia negra (SN) e preveniu a ocorrencia de deficits motores tipicamente observados em pacientes com DP. Por outro lado, animais expostos a MPTP e tratados com veiculo (controle), fibroblastos humanos ou CTM misturadas com fibroblastos humanos, apresentaram degeneracao bilateral de neuronios dopaminergicos na SN e deficits motores. Apenas poucas CTM com fenotipo dopaminergico foram detectadas na SN de ratos expostos ao MPTP. Por outro lado, celulas apoptoticas e imunomarcacao positiva para TGF-beta foram detectadas na SN de ratos expostos ao MPTP e tratados com veiculo ou fibroblastos (sozinhos ou misturados com CTM), mas nao em ratos expostos ao MPTP e tratados com CTM. No estudo cronico com seguimento experimental de seis meses, verificou-se que uma unica injecao intraestriatal de CTM causou significativa preservacao bilateral da quantidade de neuronios dopaminergicos na SN, embora sem efeitos na funcao motora de ratos expostos ao MPTP. Verificou-se, ainda, que o tratamento apenas com fatores troficos secretados por CTM em cultura nao foi capaz de conter a neurodegeneracao na SN e a ocorrencia de deficits motores induzidos pela exposicao ao MPTP, nas condicoes experimentais testadas. Portanto, nossos resultados sugerem que a injecao intraestriatal de CTM de cordao umbilical humano pode induzir ajustes homeostaticos neuroprotetores no cerebro, capazes de inibir a perda de neuronios dopaminergicos em longo prazo. Esses achados fornecem uma base cientifica para futuros ensaios clinicos, desenhados para o tratamento precoce da DP com CTM de cordao umbilical humano, visando retardar a progressao da doenca e a intensificacao de deficits motores