Possíveis mecanismos envolvidos na ausência do fenômeno de “one trial tolerance” na linhagem de ratos espontaneamente hipertensos – SHR

Possíveis mecanismos envolvidos na ausência do fenômeno de “one trial tolerance” na linhagem de ratos espontaneamente hipertensos – SHR

Título alternativo Posssible mechanisms related to the absence of the "One trial tolerance" phenomenon in Sontaneously Hypertensive rats – SHR
Autor Lopez, Giorgia Batlle Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Frussa-Filho, Roberto Autor UNIFESP Google Scholar
Instituição Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Resumo The phenomenon of “one-trial tolerance” (OTT) refers to the absence of the anxiolytic effect of benzodiazepines following a previous exposure to the elevated plus maze (EPM). In addition to several behavioral differences in relation to normotensive strains, spontaneously hypertensive rats (SHR) do not present the OTT phenomenon. The aim of the present study was to investigate the mechanisms involved in the absence of the OTT phenomenon in SHR. Experiment 1 was designed to characterize the absence of OTT in SHR, under our experimental conditions. Thus, we verified the effects of chlordiazepoxide, a classic anxiolytic agent, on the behavior of Wistar normotensive rats (Wistar) and SHR, exposed for the first or second time to the EPM. Supporting previous data, our results demonstrated a decrease in the basal level of anxiety presented by SHR. As previously observed, we also verified that, in opposition to Wistar rats, the SHR did not present the phenomenon of OTT. In a first series of experiments, we tried to verify if the absence of OTT presented by SHR would be related to possible memory deficits in this strain. Procedures designed to improve learning/memory (a decrease in the interval between the first and second exposure to the EPM or an increase in the duration of the first exposure) were not able to modify the absence of OTT in SHR. In these experiments, we also verified that both strains presented a decrease in the exploration of the open arms of the EPM throughout the fifteen-minute exposure, demonstrating that there was no learning impairment to the open arm avoidance in SHR. Nevertheless, we observed that after an initial decrease in the time spent in the open arms, there is an increase in the motivation to explore the EPM presented only by SHR in the first and second fifteen-minute exposure. Finally, this increase in the exploration of the open arms throughout the second exposure presented by SHR was potentiated by the administration of chlordiazepoxide (whereas the exploration presented by Wistar rats was not altered). In a second series of experiments, we investigated the possible role of anxiety levels in the first exposure in the absence of the phenomenon of OTT in SHR. Fourty-five-day-old rats (which present an increase in the basal level of anxiety when compared to adult animals) and the administration of an anxiogenic drug (pentylenetetrazole) was used to evaluate the effects of chlordiazepoxide on SHR and Wistar rats in a second exposure to the EPM. Both the 45-day-old SHR and the adult SHR treated with pentylenetetrazole presented increased anxiety levels when compared to control adult SHR in the first exposure. Notwithstanding, these procedures (which were able to increase the levels of anxiety of Wistar and SHR strains) did not prevent the absence of the phenomenon of OTT in the SHR nor the presence of this phenomenon in Wistar rats. Taken as a whole, these data confirm the absence of the OTT phenomenon in SHR and suggest that this absence is not related to a possible impairment of open arm avoidance nor to the decreased basal levels of anxiety presented by this strain. Furthermore, the fact that, on the contrary of Wistar rats, SHR presented a return in their motivation to explore the open arms when exposed for a longer period to the EPM allows the suggestion that this strain becomes “bored” faster when submitted to prolonged exposures to the enclosed arms of the EPM. While this suggestion seems to support the solid literature that suggests this strain as a model of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), the return of the motivation to explore the open arms could reintroduce the inherent conflict to explore this naturally aversive area. Such conflict, sensitive to the action of the benzodiazepines, could explain the efficacy of this agent in animals previously exposed to the EPM and, thus the absence of the OTT phenomenon.

O fenômeno de “one-trial tolerance” (OTT) refere-se a uma redução dos efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos em conseqüência a uma exposição prévia ao labirinto em cruz elevado (LCE). Curiosamente, ratos espontaneamente hipertensos (SHR), dentre inúmeras diferenças comportamentais em relação a linhagens normotensas, não apresentam OTT. A presente tese tem como objetivo investigar os mecanismos envolvidos na ausência do fenômeno de OTT em ratos SHR. Em um primeiro experimento, procuramos caracterizar a ausência do fenômeno de OTT na linhagem SHR em nossas condições experimentais. Assim, verificamos os efeitos da administração de clordiazepóxido, um agente ansiolítico clássico, sobre o comportamento de ratos Wistar normotensos e SHR expostos pela primeira ou segunda vez ao LCE. Corroborando dados da literatura, nossos resultados demonstraram um nível basal de ansiedade diminuído em ratos SHR quando comparados a ratos Wistar normotensos. Além disso, verificamos que – ao contrário do observado para ratos SHR – a administração de clordiazepóxido a ratos Wistar normotensos previamente expostos ao LCE, foi inefetiva em aumentar a porcentagem de tempo nos braços abertos do aparelho, caracterizando a presença do fenômeno de OTT. Assim, nossos dados reforçaram que animais SHR de fato não apresentam o fenômeno de OTT. A partir dessa constatação, procuramos em uma primeira série de experimentos, verificar se a resistência da linhagem SHR ao fenômeno de OTT estaria relacionada a possíveis déficits de memória nessa linhagem. Verificamos, pois, se procedimentos que facilitariam o aprendizado (diminuição do intervalo entre as sessões e aumento da duração da primeira exposição) reverteriam a ausência de OTT apresentada pela linhagem SHR. Nenhum dos procedimentos realizados reverteu a ausência do fenômeno de OTT nessa linhagem. Além disso, verificamos nesses experimentos que, assim como os ratos Wistar, os animais SHR apresentaram uma diminuição da exploração dos braços abertos no transcorrer da exposição ao LCE, não apresentando assim déficit no aprendizado da esquiva aos braços abertos. Não obstante, constatamos que, após o decréscimo inicial do tempo nos braços abertos, ocorre nos ratos SHR (mas não nos ratos Wistar normotensos) um retorno da motivação para explorar o LCE, tanto na primeira como na segunda exposição, quando os animais são expostos durante quinze minutos ao LCE. Finalmente, esse aumento da exploração dos braços abertos ao longo da segunda exposição pelos animais SHR foi potencializado pela administração de clordiazepóxido, enquanto o padrão de exploração dos animais Wistar não foi alterado. Em uma próxima etapa, investigamos a participação do nível de ansiedade na primeira exposição na ausência do fenômeno de OTT na linhagem SHR. Utilizamos animais de 45 dias de idade (que apresentam nível basal de ansiedade elevado em relação aos adultos) ou a administração do fármaco ansiogênico pentilenotetrazol e avaliamos o comportamento de ratos Wistar normotensos ou SHR, tratados ou não com clordiazepóxido na segunda exposição. Tanto os animais SHR de 45 dias como os animais SHR adultos tratados com pentilenotetrazol apresentaram nível de ansiedade aumentado em relação a SHR adultos sem tratamento na primeira exposição. Entretanto, os resultados obtidos demonstraram que esses procedimentos, capazes de aumentar o nível de ansiedade dos animais Wistar normotensos e espontaneamente hipertensos, não evitaram a ausência do fenômeno de OTT na linhagem SHR e nem a presença de OTT na linhagem Wistar normotensa. Tomados em conjunto, nossos resultados confirmam a ausência de OTT na linhagem SHR e sugerem que a ausência de OTT nessa linhagem não está associada quer a um suposto déficit de aprendizado de esquiva dos braços abertos aversivos, quer ao nível basal de ansiedade diminuído nessa linhagem. Paralelamente, a constatação de que, ao contrário dos ratos Wistar normotensos, ratos SHR apresentam um retorno da motivação para exploração dos braços abertos quando prolongadamente expostos ao LCE, permite a sugestão de que essa linhagem “entedia-se” mais rapidamente à permanência prolongada aos braços fechados do aparelho. Enquanto tal sugestão parece reforçar uma sólida literatura que sugere essa linhagem como modelo de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), o retorno da motivação à exploração dos braços abertos poderia reintroduzir o conflito inerente à exploração de braços naturalmente aversivos. Tal conflito, sensível a ação de benzodiazepínicos, explicaria a efetividade desses agentes em animais previamente expostos ao aparelho e, conseqüentemente, sua resistência ao fenômeno de OTT.
Palavra-chave One trial tolerance
Ansiedade
Ratos espontaneamente hipertensos
Benzodiazepínicos
Labirinto em cruz elevado
Memória
Ratos endogâmicos SHR
Orelha interna
Idioma Português
Data de publicação 2006-01-01
Publicado em LOPEZ, Giorgia Batlle. Possíveis mecanismos envolvidos na ausência do fenômeno de “one trial tolerance” na linhagem de ratos espontaneamente hipertensos – SHR. 2006. Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2006.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 143 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Dissertação de mestrado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/9946

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Nome: Restrito-200600057.pdf
Tamanho: 1.389MB
Formato: PDF
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