Participação dos purinoceptores nas disfunções cardíacas e autonômicas em animais geneticamente hipertensos

Participação dos purinoceptores nas disfunções cardíacas e autonômicas em animais geneticamente hipertensos

Título alternativo Participation of purinoceptors on the cardiovascular and autonomic dysfunctions in genetically hypertensive animals
Autor Galvão, Kleber de Magalhães Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Caricati-Neto, Afonso Autor UNIFESP Google Scholar
Instituição Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Resumo Using genetically hypertensive rats (SHR), the present study investigated the participation of the P1 and P2 purine receptors subtypes in the cardiac and autonomic dysfunctions related to primary systemic arterial hypertension (SAH) by means pharmacological (effects of agonists and antagonists of subtypes of P1 and P2 receptors), molecular biology (RT-PCR and mRNA expression) and electrophysiological methods (amperometric detection of single vesicle). The results had shown that: (1) the ADO and its analogous (CPA and NECA) had produced a negative inotropic and chronotropic effects in right (RA) and left (LA) atria of NWR and SHR, being that the blockade of these effects for the P1 receptor antagonist (A1-selective) (DPCPX), but not for the A2 (ZM 241385) or A3 (MRS 1220) receptor antagonists, the agonist potency order of P1 receptors (CPA > NECA > ADO) and the absence of cardiac effects of A3 receptors agonist (IB-MECA) indicate the participation of cardiac A1 in these responses in NWR and SHR, (2) the potency of these P1 receptor agonists (evaluated by pD2), but not efficacy of these (evaluated by Emax), to produce the negative inotropic and chronotropic effects were lesser in SHR indicating that function of cardiac A1 receptors can be changed in the SAH, (3) the ATP and its analogous (bg-mATP and -mATP) had produced a negative followed positive inotropic and chronotropic effects in RA and in LA of NWR and SHR, (4) the blockade of negative inotropic and chronotropic effects of the ATP and its analogous for the A1 receptor antagonist (DPCPX), but not for the P2X (PPADS and Suramin), A2 (ZM 241385) or A3 (MRS 1220) receptor antagonists in NWR and SHR indicate the participation of cardiac A1 receptors in this responses, (5) the potency of the ATP and its analogous, but not efficacy of these, to produce the negative inotropic and chronotropic effects was lesser in SHR confirming that the function of cardiac A1 receptors can be changed in the SAH, (6) blockade of positive inotropic effect of the ATP and its analogous for the blockers of P2X receptor (PPADS and Suramin) or of L-type Ca2+ channels (Nifedipine), but not for the DPCPX, ZM 241385 and MRS 1220 in NWR and SHR indicate the participation of the P2X this responses, (7) the efficacy of ATP and its analogous, but not potency of these, to produce positive inotropic effect was bigger in SHR indicating the function of cardiac P2X receptors can be changed in the SAH, (8) electrical (ES) or pharmacological (DMPP) stimulation of the intracardiac sympathetic nerves produced a positive inotropic effect in RA and in LA of NWR and SHR indicating the participation of the neurotransmitters released by sympathetic nerves (noradrenaline and ATP) in this responses, (9) the ES and DMPP effects were blocked by PPADS or the Na+ channel blocker (tetrodotoxin), but not by the depletion of noradrenaline neuronal storage (reserpine), confirming the participation of the ATP in these responses, (10) the increase of inotropism produced by ES or DMPP was bigger in SHR indicating that the function of sympathetic nerves can be changed in the SAH, (11) the A1 receptor agonists had inhibited the positive inotropic and chronotropic effects stimulated by activation of b-adrenoceptors (isoproterenol) in RA and in LA of NWR and SHR indicating that A1 receptors can be involved in the regulation of cardiac sympathetic activity by means of a functional antagonism with b-adrenoceptors, (12) the reduction of the potency of A1 receptor agonists in RA and in LA of SHR indicating that the anti-- adrenergic activity of A1 receptors can be reduced in the SAH, (13) the increase of response mediated by P2X receptors in RA and LA of SHR could be related with the alteration of the expression of these receptors in the HAS, since mRNA corresponding to cardiac P2X subtypes of SHR were different in relation to NWR, (15) in RA was detected only P2X4 in SHR and P2X2, P2X3, P2X4, P2X6 and P2X7 in NWR, moreover the relative expression of the P2X4 are reduced in SHR and both do not express the P2X1, (16) in LA was detected P2X1, P2X3, P2X4, P2X6 and P2X7 in SHR and P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X6 in NWR, moreover the relative expression of P2X1 and P2X7 are increased in SHR. (17) the catecholamines secretion induced by depolarizing agents (KCl) was bigger in adrenal chromaffin cells (CCA) of SHR, indicating a dysfunction of this secretion in the SAH, (18) this secretory response was inhibited by the ATP and the P2Y receptor agonist (2- MeSATP) in CCA of NWR and SHR, indicating the participation of P2Y receptor in this response, however the inhibitory effect of the ATP and 2-MeSATP on the catecholamines secretion was bigger in SHR indicating a dysfunction of these receptors in the SAH. In conclusion, the results indicate that the P1 and P2 purine receptors can play an important role in the autonomic regulation of the cardiac function in normotensive and hypertensive animals. This regulatory response is mediated mainly by the A1 and P2X receptors located in the atria cells. However, the function of these receptors seems to be changed in the SAH due mainly the alteration of its expression and/or affinity or still of mechanisms of regulation of these receptors (intracellular signalling).

O presente estudo investigou em ratos geneticamente hipertensos (SHR) a participação dos purinoceptores P1 e P2 nas disfunções cardíacas e autonômicas na HAS, por métodos farmacológicos (efeito de agonistas e antagonistas seletivos), de biologia molecular (RT-PCR) e eletrofisiológicos (amperometria de vesícula única). Os resultados deste estudo mostraram que: (1) a ADO e seus análogos estáveis (CPA e NECA) produziram um efeito inotrópico e cronotrópico negativo em AD e AE de NWR e SHR, sendo que o bloqueio desses efeitos pelo antagonista seletivo dos receptores A1 (DPCPX), mas não pelo antagonista seletivo dos A2 (ZM 241385) ou dos A3 (MRS 1220), a ordem de potência dos agonistas seletivos dos P1 (CPA > NECA > ADO) e a ausência de efeito do agonista seletivo dos A3 (IB-MECA) indica a participação dos A1 nestas respostas em NWR e SHR, (2) a potência da ADO e de seus análogos (avaliada pelo valor de pD2), mas não a eficácia desses (avaliada pelo valor de Emax), para produzir o efeito inotrópico e cronotrópico negativo foi menor em SHR indicando que a função dos A1 atriais pode estar alterada na HAS, (3) o ATP e seus análogos estáveis (βγ-mATP e αβ-mATP) produziram um efeito inotrópico e cronotrópico negativo (inicial) seguido de um efeito inotrópico positivo (tardio) em AE e AD de NWR e SHR, (4) o bloqueio do efeito inotrópico e cronotrópico negativo do ATP e de seus análogos pelo antagonista seletivo dos A1 (DPCPX), mas não pelos antagonistas seletivos dos P2 (PPADS e Suramin), dos A2 (ZM 241385) e dos A3 (MRS 1220) indica a participação dos A1 nesta resposta em NWR e SHR, (5) a potência do ATP e de seus análogos, mas não a eficácia desses, para produzir o efeito inotrópico e cronotrópico negativo foi menor em SHR reforçando que a função dos A1 atriais pode estar alterada na HAS, (6) o bloqueio do efeito inotrópico positivo do ATP e de seus análogos pelos antagonistas seletivos dos P2X (PPADS e Suramin) e bloqueadores de Cavs tipo L (Nifedipina), mas não pelos antagonistas seletivos dos A1 (DPCPX), dos A2 (ZM 241385) e dos A3 (MRS 1220) indica a participação dos P2X nesta resposta em NWR e SHR, (7) a eficácia do ATP e seus análogos, mas não a potência desses, para produzir o efeito inotrópico positivo foi maior em SHR indicando que a função dos P2X atriais pode estar alterada na HAS, (8) estimulação elétrica (EET) ou farmacológica (DMPP) dos nervos simpáticos cardíacos produziu um efeito inotrópico positivo em AD e AE de NWR e SHR indicando a participação dos neurotransmissores simpáticos (NA e ATP) nesta resposta, (9) o efeito inotrópico positivo produzido pela estimulação dos nervos simpáticos cardíacos (EET eDMPP) foi bloqueado pelo antagonista seletivos dos P2X (PPADS) e dos canais de Na+ neuronais (tetrodotoxina), mas não pelo depletor dos estoques neuronais de NA (reserpina), indicando a participação do ATP liberado pelos nervos simpáticos nesta resposta, (10) o aumento do inotropismo atrial produzido pela estimulação dos nervos simpáticos cardíacos (EET ou DMPP) foi maior em SHR indicando que a função desses nervos pode estar alterada na HAS, (11) os agonistas seletivos dos A1 (CPA) reduziram o efeito inotrópico e cronotrópico positivo produzido pela ativação dos β-adrenoceptores (isoproterenol) em AE e AD de NWR e SHR indicando que os A1 podem atuar na regulação da atividade simpática cardíaca por meio de um antagonismo funcional entre os receptores A1 e os β-adrenérgicos, (12) a redução do efeito inotrópico e cronotrópico positivo mediado pelos β-adrenoceptores foi menor em SHR indicando que a atividade anti-β-adrenérgica dos A1 atriais pode estar atenuada na HAS, (13) o aumento da atividade dos P2X em AE e AD de SHR poderia estar relacionado com a alteração da expressão dos subtipos de P2X atriais na HAS, visto que os estudos de biologia molecular (RT-PCR) para detecção dos mRNA dos subtipos de P2X mostraram que o AD e AE de SHR expressam diferentes subtipos de P2X em relação ao NWR, (15) o AD de SHR expressa somente o mRNA dos P2X4 enquanto o AD de NWR expressa o mRNA dos P2X2, P2X3, P2X4, P2X6 e P2X7, além disso a expressão relativa dos P2X4 foi menor em SHR e ambos não expressam o P , (16) o AE de SHR expressa o mRNA dos P , P2X3, P2X4, P2X6 e P2X7 enquanto o AE de NWR expressa todos estes e adicionalmente P2X2, além disso a expressão relativa dos P2X1 e P2X7 foi maior em SHR, (17) a secreção de catecolaminas induzida por agentes despolarizantes de membrana (KCl) foi maior em CCA de SHR, indicando uma disfunção desta secreção na HAS, (18) esta secreção foi inibida pelo ATP e pelo agonista seletivo dos P2Y 2-MeSATP em NWR e SHR, indicando a participação dos P2Y nesta resposta, porém o efeito inibitório do ATP e do 2-MeSATP sobre a secreção de catecolaminas foi maior em SHR indicando uma disfunção desses receptores na HAS. Em conclusão, os resultados obtidos no presente estudo indicam que as purinas produzidas pelas células cardíacas e catecolaminérgicas (neurônios simpáticos e células cromafins adrenais), em especial o ATP e a ADO, podem desempenhar um papel importante na regulação autonômica da função cardiaca em animais normotensos e hipertensos. Esta ação regulatória das purinas é mediada principalmente pelos receptores P1 (A1) e P2 (P2X) localizados nas células cardíacas atriais e P2 (P2Y) localizados nas células catecolaminérgicas. Entretanto, a função desses receptores parece estar alterada na HAS devido principalmente a alteração de sua expressão e/ou afinidade ou ainda de mecanismos de regulação desses receptores (sinalização intracelular).
Palavra-chave Hipertensão
Receptores Pureinergicos
Idioma Português
Data de publicação 2009-05-27
Publicado em GALVÃO, Kleber de Magalhães. Participação dos purinoceptores nas disfunções cardíacas e autonômicas em animais geneticamente hipertensos. 2009. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2009.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/9915

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