Deficiência da óxido nítrico sintase neuronal eleva mortalidade e acentua o remodelamento cardíaco após infarto do miocárdio: papel do equilíbrio entre o estresse nitrosativo e oxidativo

Deficiência da óxido nítrico sintase neuronal eleva mortalidade e acentua o remodelamento cardíaco após infarto do miocárdio: papel do equilíbrio entre o estresse nitrosativo e oxidativo

Título alternativo Neuronal nitric oxide synthase deficiency increases mortality and worsens cardiac remodeling post-myocardial infarction: role of the nitroso-redox equilibrium
Autor Saraiva, Roberto Magalhães Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Moisés, Valdir Ambrósio Autor UNIFESP Google Scholar
Instituição Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Resumo Background: Neuronal nitric oxide synthase (NOS1) plays key cardiac physiologic roles, regulating excitation-contraction coupling and exerting an anti-oxidant effect that maintains tissue nitric oxide (NO)/redox equilibrium. We tested the hypothesis that NOS1 plays a protective effect post-myocardial infarction (MI). Methods: We studied mortality, cardiac remodeling, and upregulation of oxidative stress pathways following MI in NOS1 deficient (NOS1-/-) and wild-type C57BL6 (WT) mice. We constructed survival curves and studied the cardiac remodeling (echocardiography and histology), performance (echocardiography and hemodynamics), oxidative stress (oxidative fluorescence microtopography, xanthine oxidoreductase [XOR] and NADPH oxidase activities), NO production, and XOR, NADPH oxidase subunits and endothelial NOS (NOS3) expression. Results: Compared to WT, NOS1-/- mice had greater mortality (Hazard ratio 2.06, P = 0.036), and worse left ventricular fractional shortening (19.7 ± 1.5 vs 27.2 ± 1.5%, P<0.05), and cardiac remodeling with higher LV diastolic (5.5 ± 0.2 vs. 4.9 ± 0.1 mm, P<0.05) and systolic (4.4 ± 0.2 vs. 3.6 ± 0.1 mm, P<0.05) diameters, and more intense cardiac hypertrophy (residual cellular width = 14.9 ± 0.5 vs. 12.8 ± 0.5 μm, P<0.01) despite similar MI size. Superoxide production increased after MI in both NOS1-/- and WT animals, although NO increased only in WT. NADPH oxidase (P<0.05) activity and expression had similar and transient increases in both groups post MI. NOS1-/- mice had persistent basal and post-MI elevations in XOR activity, while WT mice presented transient increase in XOR activity post-MI. XOR expression increased transiently in both groups post-MI. NOS3 expression was upregulated post-MI in NOS1-/- mice. Conclusions: Together these findings support a protective role for intact NOS1 activity in the heart following MI. NOS1 deficiency contributes to an imbalance between oxidative stress and tissue NO signaling, providing a plausible mechanism for adverse consequences of NOS1 deficiency in states of myocardial injury.

Fundamentos: A óxido nítrico sintetase neuronal (NOS1) é importante na regulação do acoplamento excitação-contração e exerce papel anti-oxidante que mantém o equilíbrio entre a produção de NO e superóxido. Neste estudo foi testado o efeito da ausência do funcionamento normal da NOS1 sobre o infarto do miocárdio (IM). Métodos: Infarto do miocárdio foi provocado cirurgicamente em camundongos selvagens (S; C57bl/6) e deficientes de NOS1 (NOS1-/-). A evolução do pós-operatório foi acompanhada para se determinar a sobrevida, as alterações da arquitetura ventricular (ecocardiografia e histologia), da função ventricular (ecocardiografia e por hemodinâmica invasiva), do estresse oxidativo (microtopografia fluorescente oxidativa, atividades da xantina oxidoredutase [XOR] e da NADPH oxidase), da produção de NO, e da expressão protéica e gênica da XOR, das subunidades da NADPH oxidase, e da NOS endotelial (NOS3). Resultados: A mortalidade ao final de 60 dias foi maior no grupo NOS1-/- (risco relativo 2,06; P=0,036). Após o IM, o grupo NOS1-/-apresentou pior função ventricular com menor fração de encurtamento ao eco (19,7 ± 1,5% vs 27,2 ± 1,5% nos S, P<0,05), e pior remodelamento cardíaco com maior diâmetro do VE ao final da diástole (5,5 ± 0,2 vs 4,9 ± 0,1 mm nos S, P<0,05) e da sístole (4,4 ± 0,2 vs 3,6 ± 0,1 mm), e maior hipertrofia cardíaca (diâmetro transverso dos miócitos remanescentes = 14,9 ± 0,5 vs 12,8 ± 0,5 μm nos S, P<0,01), apesar do tamanho do IM ter sido semelhante tanto com 48 horas quanto com quatro semanas de infarto. A produção de superóxido aumentou em ambos os grupos após o IM, mas a produção de NO aumentou significativamente apenas no grupo S. A atividade da NADPH oxidase aumentou transitoriamente após o IM, de forma paralela à expressão de suas subunidades, e em grau semelhante em ambos os grupos Após o IM, a atividade da XOR manteve-se elevada nos animais NOS1-/- durante todo o período estudado, mas apenas agudamente no grupo S. A expressão da XOR aumentou significativamente na fase aguda (três dias após IM) e reduziu para níveis similares ao de animais pseudo-operados quatro semanas após o IM. O aumento na expressão protéica da NOS3 no pós-IM foi maior nos animais NOS1-/- que nos controles. Conclusões: Estes achados indicam que a NOS1 possui efeito protetor após o IM. A deficiência de NOS1 leva a desequilíbrio entre o estresse oxidativo e a produção de NO, o que pode ser o mecanismo dos efeitos adversos da deficiência de NOS1 em estados de injúria miocárdica.
Palavra-chave Insuficiência Cardíaca Congestiva
Infarto do Miocárdio
Estresse Oxidativo
Óxido Nítrico
Camundongos
Idioma Português
Data de publicação 2006-01-01
Publicado em SARAIVA, Roberto Magalhães. Deficiência da óxido nítrico sintaxe neuronal eleva mortalidade e acentua o remodelamento cardíaco após infarto do miocárdio: papel do equilíbrio entre o estresse nitrosativo e oxidativo. 2006. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2006.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Direito de acesso Acesso aberto Open Access
Tipo Tese de doutorado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/9293

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Nome: Publico-200600055.pdf
Tamanho: 1.932MB
Formato: PDF
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