Caracterização da Expressão dos Transportadores de Monocarboxilatos nos Tumores Estromais Gastrointestinais

Caracterização da Expressão dos Transportadores de Monocarboxilatos nos Tumores Estromais Gastrointestinais

Título alternativo Characterization of the monocarboxilation transporters in the gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
Autor Oliveira, Antonio Talvane Torres de Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Saad, Sarhan Sydney Autor UNIFESP Google Scholar
Instituição Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Resumo Introduction: Gastrointestinal stromal tumours (GISTs) are mainly found in the stomach and affect individuals over 50 years of age. Their origin is currently attributed to multipotential mesenchymal stem cells. Positive reactions for CD117, a product from the proto-oncogene c-kit, have been described in more than 95% of GISTs, and this is now recognized as a valuable tool for identifying GISTs. Oncogenic mutations in the KIT gene and, less commonly, in the PDGFRA gene are associated with GIST carcinogenesis and with patients’ responses to IMATINIB. Patients with éxon 11 mutations have greater response to IMATINIB, longer overall survival and longer disease-free interval. Cancer cells are constantly sustained by a high rate of glycolysis. Consequently, the pH of the tumoral stroma is low, while the intracellular pH is either normal or higher, thus suggesting that a transport mechanism for transferring acids from cancer cells to the external microenvironment exists. The monocarboxylate transporter (MCT) family has pivotal participation in conveying lactate across the plasma membrane, and it is therefore currently associated with a more aggressive cancer phenotype and with an attractive therapeutic target. Purpose: To evaluate the immunohistochemical expression of isoforms 1, 2 and 4 of the monocarboxylate transporters in GISTs from different locations, correlating their expression with GISTs mutations (KIT gene, BRAF and PDGFRA) and clinical pathological findings obtained from medical records. Methods: Given the aggressiveness of GISTs, the role of MCTs was investigated in a series of molecularly characterized GISTs. Results: MCT1 and MCT2 were overexpressed in GISTs, and MCT1 was significantly associated with GIST persistence, as it´s auxilar protein CD147 signifcantily got associated with cases considered moderated and high risk of malignancy of Fletcher. Conclusion: These findings showed that there is a direct relationship between GIST progression and metabolic pathways involving monocarboxylic acid transportation.

Introdução: Tumores estromais gastrointestinais (GISTs) são principalmente encontrados no estômago e afetam , predominantemente, indivíduos acima dos 55 anos de idade. Sua origem é atribuída à célula intersticial de Cajal, ou à sua precursora denominada célula mesenquimal multipotencial (stem cell). Reações positivas para o CD117, um marcador para o gene KIT, tem sido descrita em mais de 95% dos GISTs e é agora reconhecido como a ferramenta de diagnóstico na identificação dos GISTs. Mutação oncogênica no gene KIT e, menos comumente no gene PDGFRA, são associadas com a carcinogênese do GIST e com resposta à terapêutica com IMATINIB. Pacientes com mutação no éxon 11 do gene KIT têm maior resposta à terapêutica com IMATINIB, maior sobrevida média e maior intervalo livre de doença. Células cancerosas são mantidas se reproduzindo, devido ao mecanismo glicolítico de sobrevivência do tumor. Consequentemente, o pH do estroma é baixo, enquanto o pH intracelular é normal ou elevado, sugerindo que existe um mecanismo de transporte de ácidos das células cancerosas para o microambiente externo tumoral. A família dos transportadores de monocarboxilatos (MCTs) tem uma participação fundamental no transporte de lactato, através da membrana plasmática e é, atualmente, associado com um fenótipo mais agressivo do tumor, sendo vistos como potenciais alvos terapêuticos. Objetivo: Avaliar a expressão imuno-histoquímica das isoformas 1, 2 e 4 dos transportadores de monocarboxilatos nos GISTs, de diferentes localizações, correlacionando-se suas expressões com as mutações que ocorrem nos GISTs (genes KIT, PDGFRA e BRAF) e com dados clínico-patológicos obtidos do prontuário. Métodos: Devido à agressividade do GIST, o papel dos MCTs (MCT1, MCT2 e MCT4) foi investigado em uma série bem caracterizada do ponto de vista imuno-histoquímico e molecular dos GISTs. Resultados: MCT1 e MCT2 são hiperexpressos em GISTs e o MCT1 está, sigificativamente, associado com persistência do tumor, assim como a sua proteína auxiliar denominada CD147, que associou-se significativamente com os casos considerados como de moderado e alto risco, segundo o índice de malignidade de Fletcher. Conclusão: Esses achados mostram que há uma relação direta entre progressão de GIST e mecanismos metabólicos glicolíticos, envolvendo os transportadores de monocarboxilatos.
Palavra-chave Transportadores de monocarboxilatos
Tumor estromal gastrointestinal
Gastrointestinal stromal tumors
Tumores do estroma gastrointestinal
Monocarboxilation transporters
Idioma Português
Data de publicação 2010-09-28
Publicado em OLIVEIRA, Antonio Talvane Torres de. Caracterização da Expressão dos Transportadores de Monocarboxilatos nos Tumores Estromais Gastrointestinais. 2010. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2010.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 117 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/9164

Exibir registro completo




Arquivo

Nome: Retido-194.pdf
Tamanho: 890.7KB
Formato: PDF
Descrição:
Abrir arquivo

Este item está nas seguintes coleções

Buscar


Navegar

Minha conta