A sinalização parácrina da triiodotironina derivada das células gliais ativa a expressão de genes neuronais no cérebro de roedores e em células humanas

A sinalização parácrina da triiodotironina derivada das células gliais ativa a expressão de genes neuronais no cérebro de roedores e em células humanas

Título alternativo A paracrine signaling of triiodothyronine derived from glial cells activates the expression of neuronal genes in brain of rodents and in human cells
Autor Freitas, Beatriz Camille Grigalis de Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Bianco, Antonio Carlos Autor UNIFESP Google Scholar
Instituição Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Resumo Hypothyroidism in humans is characterized by severe neurological consequences that are often irreversible, highlighting the critical role of thyroid hormone (TH) in the brain. Despite this, not much is known about the signaling pathways that control TH action in the brain. What is known is that the prohormone thyroxine (T4) is converted to the active hormone triiodothyronine (T3) by type 2 deiodinase (D2) and that this occurs in astrocytes, while TH receptors and type 3 deiodinase (D3), which inactivates T3, are found in adjacent neurons. Here, we modeled TH action in the brain using an in vitro coculture system of D2-expressing H4 human glioma cells and D3-expressing SK-N-AS human neuroblastoma cells. We found that glial cell D2 activity resulted in increased T3 production, which acted in a paracrine fashion to induce T3-responsive genes, including ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 2 (ENPP2), in the cocultured neurons. D3 activity in the neurons modulated these effects. Furthermore, this paracrine pathway was regulated by signals such as hypoxia, hedgehog signaling, and LPS-induced inflammation, as evidenced both in the in vitro coculture system and in in vivo rat models of brain ischemia and mouse models of inflammation. This study therefore presents what we believe to be the first direct evidence for a paracrine loop linking glial D2 activity to TH receptors in neurons, thereby identifying deiodinases as potential control points for the regulation of TH signaling in the brain during health and disease.

O hipotiroidismo nos humanos caracteriza-se por distúrbios neurológicos graves, frequentemente irreversíveis, que ressaltam o papel crítico dos hormônios tiroidianos (HT) no cérebro. Apesar disto, pouco se sabe sobre as vias de sinalização que controlam a ação dos HT no cérebro. O que é conhecido é que a tiroxina (T4), um pró-hormônio, é convertida no hormônio metabolicamente ativo, a triodotironina (T3), pela desiodase do tipo 2 (D2) nos astrócitos, embora os receptores dos HT e a desiodase do tipo 3 (D3), que inativa o T3, sejam encontrados nos neurônios adjacentes. Neste trabalho, modelamos a ação dos HT no cérebro empregando um sistema de co-cultura in vitro de células de glioma humano H4, que expressam D2 e células de neuroblastoma humanos SK-N-AS, que expressam D3. Descobrimos que a atividade da D2 da célula glial causou o aumento na produção de T3, que agiu de maneira parácrina induzindo genes responsivos a T3, tais como o gene ecto-nucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 2 (ENPP2) nos neurônios desta co-cultura. A atividade de D3 nos neurônios modulou estes efeitos. Adicionalmente, esta sinalização parácrina foi regulada por outras vias, tais como hipóxia, sinalização pela via de “hedgehog” (Shh) e inflamação induzida por LPS, como se demonstrou tanto no sistema de co-cultura in vitro, quanto nos modelos de ratos in vivo de isquemia do cérebro e modelos de inflamação em camundongos. Este estudo, portanto, apresenta o que acreditamos tratar-se da primeira evidência direta para a demonstração de uma alça parácrina ligando a tividade D2 na glia aos receptores dos HT em neurônios, identificando desta forma as desiodases como etapas potenciais de controle da regulação de sinalização dos HT no cérebro durante a saúde e doença.
Assunto Brain
Cérebro
Deiodinase
Desiodase
Glia
Glia
Neuron
Neurônio
Hormônio tiroidiano
Thyroid hormone
Astrócitos
Hormônios Tireóideos
Idioma Português
Data 2010-07-28
Publicado em FREITAS, Beatriz Camille Grigalis de. A sinalização parácrina da triiodotironina derivada das células gliais ativa a expressão de genes neuronais no cérebro de roedores e em células humanas. 2010. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2010.
Editor Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/8851

Mostrar registro completo




Arquivos deste item

Nome: Retido-239a.pdf
Tamanho: 1.739Mb
Formato: PDF
Descrição:
Visualizar/Abrir
Nome: Retido-239b.pdf
Tamanho: 1.787Mb
Formato: PDF
Descrição:
Visualizar/Abrir
Nome: Retido-239c.pdf
Tamanho: 1.718Mb
Formato: PDF
Descrição:
Visualizar/Abrir
Nome: Retido-239d.pdf
Tamanho: 2.007Mb
Formato: PDF
Descrição:
Visualizar/Abrir
Nome: Retido-239e.pdf
Tamanho: 1.765Mb
Formato: PDF
Descrição:
Visualizar/Abrir
Nome: Retido-239f.pdf
Tamanho: 1.929Mb
Formato: PDF
Descrição:
Visualizar/Abrir
Nome: Retido-239g.pdf
Tamanho: 1.956Mb
Formato: PDF
Descrição:
Visualizar/Abrir
Nome: Retido-239h.pdf
Tamanho: 1.857Mb
Formato: PDF
Descrição:
Visualizar/Abrir
Nome: Retido-239i.pdf
Tamanho: 1.997Mb
Formato: PDF
Descrição:
Visualizar/Abrir

Este item aparece na(s) seguinte(s) coleção(s)