Estudos in silico de análogos N-acilidrazônicos com potencial ação sobre as proteínas do tipo JAK2

Estudos in silico de análogos N-acilidrazônicos com potencial ação sobre as proteínas do tipo JAK2

Author Costa, Marcela Oliveira Legramanti da Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Rando, Daniela Gonçales Galasse Autor UNIFESP Google Scholar
Graduate program Ciências Farmacêuticas
Abstract Proteínas do tipo JAK2 estão envolvidas na transmissão de informações do meio extracelular para o núcleo celular, por meio da fosforilação de peptídeos STAT, os quais controlam os processos de crescimento e diferenciação celular. Assim, a ativação exacerbada da via JAK-STAT está diretamente vinculada a processos patogênicos como doenças autoimunes, neoplásicas, bem como doenças inflamatórias. Por esta razão, as enzimas JAK se tornam um alvo interessante do ponto de vista terapêutico. Nos últimos anos, derivados N-acilidrazônicos, como a nifuroxazida (NFZ), têm se mostrado promissores inibidores da via JAK-STAT. A NFZ apresenta estrutura química de fácil obtenção, a partir de reagentes de baixo custo e com altos graus de rendimento e pureza, tornando-a um bom protótipo. Frente ao exposto, este trabalho tem por finalidade o estudo de modelagem molecular de análogos N-acilidrazônicos diretos da NFZ, bem como de compostos híbridos, os quais combinam características estruturais tanto da NFZ quanto de cromonas, a fim de elucidar seus potenciais modos de interação com as proteínas JAK2. Para tanto foram utilizadas técnicas de docking molecular seguidas de dinâmica molecular. A estrutura da NFZ e de sete análogos da mesma foram ancoradas na estrutura tridimensional da JAK2, tanto em sua forma ativa (DFG-in) quanto na sua conformação inativa (DFG-out). Os resultados de docking molecular demonstram, que tanto a NFZ quanto seus análogos N-acilidrazônicos diretos e derivados de cromonas se comportam de forma similar e parecem ancorar de forma mais satisfatória quando a JAK2 se encontra na sua conformação DFG-out. Ancoramento no sítio do ATP da enzima ativa também poderia ser possível, muito embora os valores de função de pontuação e a frequência observada para uma única pose, no caso da NFZ e de seus análogos, não tenham sido tão bons quanto os observados com os estudos com a forma inativa da enzima. Estudos de dinâmica molecular com a NFZ demonstraram que ela poderia se ligar tanto ao sítio do ATP quanto aos sítios expostos na forma DFG-out da enzima, embora pareça ter ligeira preferência pelo modo de ligação com a enzima na conformação inativa.

JAK2 proteins are involved in information transmission from the extracellular media to the nucleus, through STAT peptide phosphorylation, which modulate growth cell and differentiation processes. Therefore, enhanced activation of the JAK-STAT pathway is related to several pathological processes such as autoimmune and neoplastic disorders, as well as inflammatory diseases. For this reason, JAK enzymes have been pointed out as important targets to be explored. In the last years, N-acylhydrazone derivatives, such as nifuroxazide (NFZ), have been studied as promising inhibitor of JAK-STAT system. NFZ presents simple chemical structure with easy synthesis, using reagents of low cost and with high degrees of yield and purity, making it a good prototype. This project presents as main goal the molecular modeling studies of new structures analogues from NFZ, to elucidate their ability in interacting with phosphorylating proteins of the JAK2 type, as well as new hybrids compounds that combine structural characteristics both from NFZ and chromone derivatives, to elucidate their ability in interacting with kinases from JAK2. For this, molecular docking analysis followed by molecular dynamics simulations were employed. The structure of the NFZ and seven analogues were docked in the three-dimensional structure of JAK2, both in its active conformation (DFGin) and in its inactive conformation (DFG-out). Molecular docking results demonstrate that both NFZ and its direct and chromone derivatives N-acylidrazonic analogues behave similarly and appear to dock more satisfactorily when JAK2 is in its DFG-out conformation. Docking at the ATP site of the active enzyme could also be possible, although the scoring function values and the observed frequency for a single pose, in the case of NFZ and its analogues, were not as good as those observed with studies with the inactive form of the enzyme. Molecular dynamics studies with NFZ demonstrated that it could bind to both the ATP site and the exposed sites in the DFGout form of the enzyme, although it appears to have slight preference for the bindingmode with the enzyme in the inactive conformation.
Keywords Nifuroxazida
JAK2
JAK-STAT
Dinâmica molecular
Modelagem molecular
Nifuroxazide
JAK2
JAK-STAT
Molecular dynamics
Molecular modeling
xmlui.dri2xhtml.METS-1.0.item-coverage Diadema
Language Portuguese
Sponsor Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Date 2019
Research area Desenvolvimento e Inovação Farmacêutica
Knowledge area Biociências, saúde e tecnologia
Publisher Universidade Federal de São Paulo
Extent 139 f.
Access rights Closed access
Type Dissertation
URI https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/57406

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Name: Dissertação - M ... ra Legramanti da Costa.pdf
Size: 7.894Mb
Format: PDF
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