Efeito Da Talidomida Na Replicação Viral E Ativação Celular Em Pacientes Infectados Pelo Hiv Virgens De Tratamento Antirretroviral

Efeito Da Talidomida Na Replicação Viral E Ativação Celular Em Pacientes Infectados Pelo Hiv Virgens De Tratamento Antirretroviral

Author Vergara, Tania Regina Constant Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Diaz, Ricardo Sobhie Autor UNIFESP Google Scholar
Institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Graduate program Infectologia
Abstract Introduction: Immune activation and microinflammation are hallmarks of the pathogenesis of HIV / aids. Important factors are related to HIV-induced immune activation, including persistent viral replication, microbial translocation through the gastrointestinal tract (GIT), and coinfections. This persistent immune activation and inflammation is responsible for enhanced CD4+ T cell death, lymphoid tissue destruction, kidney and liver problems, atherosclerosis, cardiovascular disease and neurocognitive impairment. Therefore, the future treatment of HIV/AIDS requires the consideration of anti-inflammatory strategies with antivirals to overcome chronic inflammation-associated complications. HIV-related immune activation is associated with a rapid and persistent increase in TNF levels, resulting in the induction of adhesion molecules and chemokines from the vessel wall, endothelial cell activation and the increased adhesion of leukocytes. Additionally, the TNF induces viral replication via a NF-kB-dependent transcription control mechanism. Therefore, a TNF antagonist such as thalidomide could reduce viral replication, resulting in less systemic inflammation of the HIV-infected host. Objective: To evaluate the impact of the thalidomide use over the inflammatory process related to HIV among antiretroviral naïve individuals. Trial Design: Open-label, randomised, controlled, pilot proof-of-concept clinical trial. Methods: Participants: Antiretroviral naïve adult males with CD4 count ≥350 cells/mm3. Interventions: Patients were randomised to receive thalidomide 200 mg QD for 3 weeks (Thalidomide group) or not (Control group) and followed for 23 weeks. Outcome: HIV RNA Viral load, CD4/CD8 counts, CD38+/HLADR+. Objective: We hypothesized that short-term Thalidomide use would reduce HIV related inflammation and HIV replication among antiretroviral naïve HIV infected individuals. Randomisation: Unrestricted randomisation. In vitro Study: Analysis of PBMC depleted TCD8 + cells isolated from patients HIV-infected on HAART with undetectable viral loads. Measurement of HIV-1 recovery in ex vivo cell cultures, HIV viral load. Results: Numbers randomized: Thirty individuals were recruited and randomized to the Thalidomide group (16 patients) or Control group (14 patients). Outcomes: Viral loads remained stable in both groups. During thalidomide treatment, a decrease in the CD4/CD8 ratio (p=0.04), a decrease in the CD4+ cell count (p=0.04), an increase in cell activation calculated by the percentage of CD38 +/HLA-DR+ CD8 cells (p<0.05) and an increase in US-CRP (p<0.01) were observed in the Thalidomide group, with all of these parameters returning to baseline levels after thalidomide interruption. We confirmed that thalidomide increased HIV replication in vitro, reverting the latency of 6 of 7 samples from long-term ARTsuppressed individuals. Harms: No class 3 or 4 adverse events occurred. Conclusions: The short-term use of thalidomide among ART-naïve individuals led to an intense transient increase in T cell activation and inflammation, with a decrease in the CD4+ cell count without changes to the CD8+ cell count. We confirmed that thalidomide acts in vitro as a latency reversal agent and speculate that the in vivo results obtained were due to an increase in HIV replication.

Introdução: Ativação imune e micro inflamação são características da patogênese do HIV/aids. Importantes fatores estão relacionados à ativação imune induzida pelo HIV, incluindo replicação viral persistente, translocação microbiana através do trato gastrointestinal (TGI) e coinfecções. A ativação imune persistente e a inflamação estão relacionadas ao aumento da morte das células TCD4+, à destruição do tecido linfoide, a deterioração das funções renal e hepática, à doença aterosclerótica cardiovascular e ao comprometimento neurocognitivo. Assim sendo, o tratamento futuro de HIV/aids necessita que sejam consideradas estratégias anti-inflamatórias associadas aos antirretrovirais para superar as complicações associadas a micro inflamação crônica. A ativação imune relacionada ao HIV é acompanhada por uma elevação rápida e persistente dos níveis de TNF, resultando em indução da adesão de moléculas e quimiocinas a partir da parede vascular, ativação das células endoteliais e aumento da adesão de leucócitos. Adicionalmente, o TNF induz a replicação viral através de um mecanismo de controle de transcrição dependente de NF-kB. Portanto, um antagonista do TNF como a Talidomida, poderia reduzir a replicação viral, resultando em menor inflamação sistêmica do hospedeiro infectado pelo HIV. Objetivo: Determinar o impacto do uso da talidomida no processo inflamatório relacionado ao HIV entre pacientes virgens de tratamento antirretroviral. Desenho do estudo: Piloto, aberto, randomizado, controlado, do tipo prova de conceito. Métodos: Participantes: Adultos do gênero masculino, virgens de tratamento antirretroviral (TARV) com contagem de células TCD4+ ≥ 350/mm³. Intervenção: Os pacientes foram randomizados para receber 200 mg de talidomida uma vez, a cada 24 horas, por 3 semanas (grupo Talidomida) ou não (Grupo Controle) e acompanhados por 23 semanas. Desfechos: Níveis de carga viral por RNA do HIV, contagem de células CD4, CD8 e relação CD4/CD8, porcentagem de células T CD4+ e CD8+ CD38+/HLADR+. Randomização: Irrestrita. Estudo in vitro: Determinação in vitro do efeito da talidomida sobre o HIV-1 proviral. Análise de células do PBMC depletadas de T CD8 + isoladas de pacientes em TARV infectados com HIV com cargas virais indetectáveis. Medida da recuperação do HIV-1 em culturas de células ex vivo, Carga viral do HIV. Resultados: Número de randomizados: Trinta indivíduos foram recrutados e randomizados para o grupo Talidomida (n=16) ou grupo Controle (n=14). Desfechos: A carga viral permaneceu estável em ambos os grupos. Durante o tratamento com Talidomida, decréscimo na razão CD4/CD8 (p=0.04), redução na contagem de células CD4+ (p=0.04), aumento na ativação das células T CD8+ calculada pela percentagem de células CD38 /HLADR+ (p<0.05) e um aumento na PCR-ultrassensível (p<0.01) foram observados no grupo talidomida com todos os outros parâmetros retornando aos níveis basais após a interrupção da talidomida. Estudos in vitro demonstraram atividade da talidomida na reativação do HIV a partir de PBMCs de 6 das 7 amostras de indivíduos em supressão viral prolongada. Agravos: Nenhum evento adverso do tipo 3 ou 4 ocorreu. Conclusões: O uso de talidomida por período curto entre pacientes infectados pelo HIV virgens de ARV leva a um aumento intenso e transitório da ativação das células T e da inflamação inespecífica do HIV com diminuição da contagem das células CD4+ sem alterações na contagem de linfócitos CD8+. Nós confirmamos que a talidomida age in vitro como um agente reversor de latência do HIV e especulamos que os resultados obtidos in vivo tenham sido devidos ao aumento da replicação do vírus.
Keywords Talidomida
Ativação De Célula T
Inflamação
Agente Reversor De Latência
Hiv
Aids
Talidomida
Ativação De Célula T
Inflamação
Agente Reversor De Latência
Hiv
Aids
Language Portuguese
Date 2017-12-05
Research area Estudo Da Dinâmica Das Doenças Infecciosas Nas Populações Afetadas
Knowledge area Epidemiologia De Doenças Infecciosas
Publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extent 133p.
Origin https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=5514613
Access rights Closed access
Type Thesis
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/50656

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