Equivalência Terapêutica Entre A Varfarina Sódica De Referência E As Genéricas Em Pacientes Adultos Com Fibrilação Atrial No Brasil: Ensaio Clínico Randomizado Do Tipo Crossover

Equivalência Terapêutica Entre A Varfarina Sódica De Referência E As Genéricas Em Pacientes Adultos Com Fibrilação Atrial No Brasil: Ensaio Clínico Randomizado Do Tipo Crossover

Author Freitas, Carolina Gomes Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Atallah, Alvaro Nagib Autor UNIFESP Google Scholar
Institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Graduate program Saúde Baseada Em Evidências
Abstract Objective: Assess whether there is therapeutic equivalence between the branded and generic warfarin sodium available in Brazil. Methods: Randomized crossover equivalence trial (record NCT02017197, 11 December 2013, at ClinicalTrials.gov). We compared the 5 mg warfarin tablets of the brand Marevan (Farmoquímica, Rio de Janeiro/RJ) with the two generic formulations available in Brazil, manufactured by União Química Farmacêutica Nacional (Brasília/DF) and Laboratório Teuto Brasileiro (Anápolis/GO); all drugs were purchased from retail drugstores. During the period of August 2014 and March 2016 we recruited patients from an anticoagulation clinic at a public university hospital in São Paulo/SP. The included patients were adults with atrial fibrillation or atrial flutter, for whom warfarin, in the INR therapeutic range of 2.0 to 3.0, was indicated (CHA2DS2VASc ≥ 1). Subjects could not have any exclusion criteria and also needed: to be on warfarin for at least 2 months; to sign the Consent Term; to demonstrate low variability in INR results in the first period of the study. Outcome assessers were blinded to treatments; patients, however, were not. The primary endpoint, the difference between warfarins in the INR variability, and the secondary outcome, the difference in the mean INR, were tested for equivalence with a ± 0.49 margin. Other variables assessed were the mean weekly dose needed for anticoagulation, the time in the therapeutic range (TTR), the frequence of clinical events and adherence to treatments. Warfarin weekly dose, INR and clinical events were assessed in the 3rd and 4th weeks of each period; the TTR was based on these INR results. We used a multilevel mixed-effects linear regression model with patients as random intercepts and sequences, periods, carry-over and treatments as fixed effects. We planned a two-staged analysis, including all variables in the model and testing them for significance at the 5% level in the 1st stage. If statistical significance was not shown for the sequence, period, and carry-over variables, they would be removed from the model. Otherwise, the assumptions for performing a crossover study would have been violated and thus the analysis would be performed with only the data from the 1st period of the study. Results: 100 patients were randomized to the three formulations. Compared to Marevan, União Química (UQ) warfarin has proved equivalent in the outcomes of INR variability (+0.09; 95% CI -0.29 to +0.46, P = 0.644) and mean INR (-0.05; 95% CI -0.41 to +0.30, P = 0.764). Analyzes of both outcomes were inconclusive for Teuto (T) warfarin, either compared to Marevan (respectively +0.29; 95% CI -0.09 to +0.68, P=0.134 and +0.23; 95% CI -0.12 to +0.59 (P=0.198) or to UQ warfarin (+0.20; 95% CI -0.16 to +0.57, P=0.266 e +0.29; 95% CI -0.06 to +0.64, P=0.102). Conclusion: We attested the equivalence of the results, in terms of variability and mean INR, obtained by the branded (Marevan) and the generic UQ warfarin. Further data are needed for a definitive answer regarding generic T warfarin.

Objetivo: Avaliar se há equivalência terapêutica entre a varfarina sódica de referência e as genéricas disponíveis no Brasil. Métodos: Estudo crossover randomizado de equivalência (registro NCT02017197, de 11 de dezembro de 2013 no ClinicalTrials.gov). Foram comparados os comprimidos de 5 mg da varfarina de referência, Marevan (Farmoquímica, Rio de Janeiro/RJ), com as duas formulações genéricas disponíveis no Brasil, fabricadas por União Química Farmacêutica Nacional (Brasília/DF) e Laboratório Teuto Brasileiro (Anápolis/GO); todos os medicamentos foram adquiridos em drogarias. No período de agosto de 2014 a março de 2016, no ambulatório de anticoagulação de um hospital universitário, público e de nível terciário em São Paulo/SP, foram recrutados pacientes adultos com Fibrilação Atrial ou Flutter Atrial, aos quais fosse indicada a varfarina (CHA2DS2VASc ≥ 1), no intervalo terapêutico de 2,0 a 3,0 do RNI. Os pacientes precisavam estar em uso de varfarina há pelo menos 2 meses, concordar em participar do estudo assinando o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, demonstrar baixa variabilidade nos resultados da RNI no 1º período da pesquisa e não apresentar nenhum critério de exclusão. Os desfechos foram avaliados por indivíduos mascarados/cegados; os pacientes, no entanto, sabiam os tratamentos que recebiam. O desfecho principal, a diferença entre as varfarinas na variabilidade da RNI, e o desfecho secundário, a diferença na RNI média, foram testados para equivalência com uma margem de ±0,49. Outros parâmetros mensurados foram a dose semanal média necessária para anticoagulação, o tempo dentro do intervalo terapêutico (TTR), a frequência de eventos clínicos e a aderência às formulações. Dose semanal, RNI e eventos clínicos foram avaliados na 3a e 4a semanas de uso de cada varfarina; o TTR foi calculado com base nesses resultados da RNI. Para a análise estatística, utilizou-se um modelo misto de regressão linear multinível no qual os pacientes foram considerados como interceptos randômicos e as variáveis independentes incluídas com efeito fixo foram as sequências, os períodos, e os tratamentos. Planejou-se análise em duas etapas; primeiramente com todas as variáveis incluídas no modelo e testadas para significância a nível de 5%. Não sendo demonstrada significância estatística para as variáveis da sequência, período e carry-over, a análise prosseguiria após a retirada das mesmas do modelo. Caso contrário, os pressupostos para a realização de um estudo crossover estariam comprometidos e a análise seria realizada apenas com os dados obtidos no 1º período do estudo. Resultados: 100 pacientes foram randomizados para as três formulações. Em relação ao Marevan, demonstrou-se equivalência da varfarina União Química (UQ) nos desfechos de variabilidade (+0,09; IC95% -0,29 a +0,46, P=0,644) e média da RNI (-0,05; IC95% -0,41 a +0,30, P=0,764); as análises de ambos os desfechos foram inconclusivas para a varfarina Teuto (T), tanto em comparação com Marevan (respectivamente +0,29; IC95% -0,09 a +0,68, P=0,134 e +0,23; IC95% -0,12 a +0,59, P=0,198) quanto em comparação à varfarina UQ (+0,20; IC95% -0,16 a +0,57, P=0,266 e +0,29; IC95% -0,06 a +0,64 com P=0,102). Conclusão: Foi comprovada a equivalência dos resultados, em termos de variabilidade e média da RNI, obtidos com o uso da varfarina de referência, Marevan, e da varfarina genérica UQ. Mais dados são necessários para uma resposta definitiva em relação à varfarina genérica T.
Keywords Warfarin
Generic Medications
Randomized Controlled Clinical Trial
Cross-Over Studies
Therapeutic Equivalence
Varfarina
Medicamentos Genéricos
Ensaio Clínico Controlado Aleatório
Estudos Cross-Over
Equivalência Terapêutica
Language Portuguese
Date 2017-09-28
Research area Metodologia E Realização Dos Ensaios Clínicos Controlados
Knowledge area Saúde Baseada Em Evidências
Publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extent 268p.
Origin https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=5497650
Access rights Closed access
Type Thesis
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/50045

Show full item record




File

File Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Search


Browse

Statistics

My Account