Identificação de regiões cromossômicas e genes candidatos em pacientes com características fenotípicas do espectro oculoauriculovertebral (oavs)

Identificação de regiões cromossômicas e genes candidatos em pacientes com características fenotípicas do espectro oculoauriculovertebral (oavs)

Author Stephano, Mileny Esbravatti Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Melaragno, Maria Isabel de Souza Aranha Melaragno Autor UNIFESP Google Scholar
Institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Graduate program Biologia Estrutural e Funcional
Abstract The oculoauriculovertebral spectrum (OAVS, OMIM% 164210) is a set of diseases involving changes during the development of the first and second pharyngeal arches in embryogenesis. This clinical condition is characterized by a spectrum of phenotypic alterations including, ear alterations, hemifacial microsomal, ocular defects, hearing loss, orofacial clefts, intellectual deficiency and vertebral malformations. Most cases are sporadic and their etiology is not well known. Some segregation analysis studies have reported loci candidates for OAVS, but only the MYT1 gene has been consistently associated with this spectrum. Chromosomal alterations have been identified, some recurrent, with chromosome 22q11.2 being the most frequently involved. We evaluated cytogenetically 75 patients with OAVS, of which 60 were sporadic cases, and the remaining cases belonged to six families. Most of the patients had normal karyotypes, except for two patients, one with paracentric inversion on chromosome 12 and another with an additional mosaic marker chromosome, findings that were not related to OAVS. One patient presented a chromosome 4 derivative of maternal translocation t (X; 4) (p22.31; p15.33) detected only by array and FISH, with the rearrangement breakage points sequenced. The genomic array results of the 75 patients, when compared to the databases and literature, revealed 21 CNVs (copy number variations) in 20 different patients. Of these, seven were deletions and fourteen were duplications. The results did not indicate a unique altered genomic region related to the disease under study, but recurrent chromosomal rearrangements were observed in the 4p16.1, 22q11.2 and Xp22.33 regions. CNVs considered pathogenic or possibly pathogenic variants of unknown significance include or are close to genes of relevance to the OAVS phenotype and / or known diseases. The identification of rearrangements in the 22q11 region in some of our patients reinforces the hypothesis that this region is a candidate locus. In addition, the recurrence of CNVs on chromosome 4p16.1 in three patients revealed another region relevant to the phenotype and a new candidate gene, HMX1. In collaboration with a French group, we identified in one patient the third mutation described in the MYT1 gene, reported as responsible for Goldenhar's syndrome. Therefore, the investigation of chromosomal regions and the identification of candidate genes in patients with the OAVS phenotype may potentially suggest different pathogenic mechanisms involved in this phenotypically and genetically heterogeneous spectrum.

O espectro oculoauriculovertebral (OAVS, OMIM%164210) é um conjunto de doenças envolvendo alterações durante o desenvolvimento dos primeiro e segundo arcos faríngeos na embriogênese. Essa condição clínica é caracterizada por um espectro de alterações fenotípicas incluindo, alterações de orelhas, microssomia hemifacial, defeitos oculares, perda auditiva, fendas orofaciais, deficiência intelectual e malformações vertebrais. A maioria dos casos são esporádicos e sua etiologia não é bem conhecida. Alguns estudos de análise de segregação relataram loci candidatos para OAVS, mas apenas o gene MYT1 tem sido consistentemente associado a esse espectro. Alterações cromossômicas têm sido identificadas, algumas recorrentes, sendo a região cromossômica 22q11.2 a mais frequentemente envolvida. Avaliamos citogenomicamente 75 pacientes com OAVS, sendo 60 casos esporádicos os demais pertencentes a seis famílias. A maioria dos pacientes apresentaram cariótipos normais, com exceção de duas pacientes, uma com inversão paracêntrica no cromossomo 12 e outra com um cromossomo marcador adicional em mosaico, achados que não foram relacionados ao OAVS. Uma paciente apresentou um derivado do cromossomo 4 da translocação materna t(X;4)(p22.31;p15.33) detectada somente por array e FISH, tendo os pontos de quebra do rearranjo sequenciados. Os resultados de array genômico dos 75 pacientes, quando comparados aos bancos de dados e literatura, revelaram 21 CNVs (copy number variations) em 20 diferentes pacientes. Dentre essas, sete eram deleções e quatorze eram duplicações. Os resultados obtidos não apontaram uma região genômica alterada única relacionada com a doença em estudo, mas rearranjos cromossômicos recorrentes foram observados nas regiões 4p16.1, 22q11.2 e Xp22.33. As CNVs consideradas patogênicas ou VOUS (variants of unknown significance) possivelmente patogênicas incluem ou estão próximas aos genes com relevância para o fenótipo do OAVS e/ou doenças conhecidas. A identificação de rearranjos na região 22q11 em alguns dos nossos pacientes reforça a hipótese de que essa região é um locus candidato. Além disso, a recorrência de CNVs no cromossomo 4p16.1, em três pacientes, revelou outra região relevante para o fenótipo e um novo gene candidato, o HMX1. Em colaboração com um grupo francês, identificamos em uma paciente a terceira mutação descrita no gene MYT1, relatado como responsável pela síndrome de Goldenhar. Portanto, a investigação das regiões cromossômicas e a identificação de genes candidatos em pacientes com o fenótipo OAVS podem, potencialmente, sugerir diferentes mecanismos patogênicos envolvidos nesse espectro fenotipicamente e geneticamente heterogêneo.
Keywords oculoauriculovertebral spectrum
candidate genes
goldenhar
delection 22q11
genomic microarray
espectro oculoauriculovertebral
genes candidatos
goldenhar
deleção 22q11
microarray genômico
Language Portuguese
Date 2016-12-14
Published in STEPHANO, Mileny Esbravatti. Identificação de regiões cromossômicas e genes candidatos em pacientes com características fenotípicas do espectro oculoauriculovertebral (oavs). 2016. 60 f. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2016.
Research area Biologia geral
Knowledge area Ciências biológicas
Publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extent 60 p.
Origin https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=4558743
Access rights Closed access
Type Thesis
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/47457

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