O papel de cininas em dois modelos tumorais murinos: adenocarcinoma de mama 4t1 e melanoma b16f10-nex2

O papel de cininas em dois modelos tumorais murinos: adenocarcinoma de mama 4t1 e melanoma b16f10-nex2

Author Souza, Mariana Ferrazzo Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Rodrigues, Elaine Guadelupe Rodrigues Autor UNIFESP Google Scholar
Institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Graduate program Microbiologia e Imunologia
Abstract Generation and inactivation of bioactive peptides by proteolytic enzymes in the tumor microenvironment may modulate tumor progression, and bradykinin (BK)and kallidin (Lys-BK) are examples of such peptides. Our goal in this work was to evaluate a possible antitumor effect of BK and Lys-BK on murine models of melanoma B16F10-Nex2 and breast carcinoma 4T1, analyzing the effect of peptides on tumor cells and immune system. Both tumor cells express kinin receptors, B1R and B2R. In vitro activation of kinin receptors in B16F10-Nex2 cells with BK and Lys-BK did not affect cell proliferation, migration or invasion of these cells; proliferation of 4T1 cells was not affected, but an increased migration and invasion in vitro was observed. In vivo treatment with Lys-BK of B16F10-Nex2 endovenously injected C57Bl/6 mice reduced pulmonary metastatic nodules, and the immune system participates in this antimetastatic effect, since it was abolished in immunosuppressed mice. The same immune system-dependent antimetastatic effect of Lys-BK was observed in 4T1 breast cancer model. In vitro Lys-BKactivated B16F10-Nex2 and 4T1 cells were inoculated in syngeneic mice, and the number of pulmonary nodules was reduced, and this effect was abolished in immunosuppressed mice in both models. Lys-BK-treated, B16F10-Nex2-inoculated B1RB2R-?- mice showed reduced numbers of pulmonary nodules. Adoptive transfer of anti-melanoma specific splenocytes, induced during Lys-BK treatment, protected melanoma-injected mice. These results suggest that the antimetastatic effect of Lys-BK on murine B16F10-Nex2 melanoma model is based on the activation of tumor cells by the peptide, and activated cells acquire the ability to induce a specific adaptive immune response, independent of Lys-BK immunomodulation effects. In murine breast carcinoma model, Lys-BK also activated 4T1 cells, and activated cells induced an antimetastatic immune response. Curiously in this model Lys-BK-treated immunosuppressed animals showed an increased number of pulmonary nodules, suggesting that in the absence of an immune response Lys-BK activates invasive pathways in 4T1 cells, and increased migration, invasion and MMP-2/MMP-9 secretion by Lys-BK-activated 4T1 cells corroborate this effect. Our results show that kinins treatment modulates tumor development mainly by the direct effect on tumor cells, which acquire the ability to induce an antimetastatic immune response.

microambiente tumoral podem modular a progressão tumoral, sendo bradicinina (BK) e calidina (Lys-BK) exemplos de tais peptídeos. O nosso objetivo neste trabalho foi avaliar um possivel efeito antitumoral de Lys-BK e BK nos modelos murinos de melanoma B16F10-Nex2 e carcinoma de mama 4T1, avaliando o efeito sobre as células tumorais ou sobre o sistema imune. Ambas as células tumorais expressam receptores de cininas, B1R e B2R. A ativação in vitro dos receptores de cininas em células B16F10-Nex2 com BK e Lys-BK não afetou a proliferação celular, a migração ou a invasão in vitro dessas células; já nas células 4T1 não afetou a proliferação celular, mas observou-se um aumento da migração 4T1 não afetou a proliferação celular, mas observou-se um aumento da migração e da invasão in vitro. O tratamento in vivo com Lys-BK de camundongos C57BL/6 inoculados endovenosamente com células B16F10-Nex2 reduziu o número de nódulos metastáticos pulmonares. O sistema imune participa desse efeito antimetastático, pois o mesmo foi abolido em animais imunosuprimidos. O mesmo efeito antimetastático e dependente da resposta imune de Lys-BK foi observado no modelo de adenocarcinoma de mama 4T1. Células B16F10-Nex2 e 4T1 foram ativadas in vitro com Lys-BK e inoculadas em camundongos singeneicos, observando-se redução no número de nódulos pulmonares, sendo essa resposta abolida em animais imunosuprimidos em ambos os modelos. Em camundongos B1RB2R-?- inoculados com células B16F10-Nex2 e tratados com Lys-BK observouse redução no número de nódulos pulmonares. A transferência adotiva de esplenócitos específicos antimelanoma induzidos no tratamento com Lys-BK protegeu animais inoculados com células de melanoma. Esses resultados sugerem que o efeito antimetastático de Lys-BK no modelo de melanoma murino B16F10-Nex2 se baseie na ativação dessas células, que passam a ser capazes de ativar uma resposta imune adaptativa específica, independente de um efeito imunomodulador de Lys-BK. O efeito de Lys-BK no modelo de carcinoma de mama 4T1 também se baseia na ativação de células 4T1 que passam a ser capazes de induzir uma resposta imune antimetastica. Mas curiosamente nesse modelo animais imunosuprimidos tratados com Lys-BK apresentaram um aumento significativo no número de nódulos metastáticos, sugerindo que a ativação dessas células por cininas na ausência de uma resposta imune ative processos invasivos. O aumento na migração e invasão in vitro, e o aumento na secreção de MMP-2 e MMP-9 pelas células 4T1 ativadas por cininas corroboram esse achado. Nossos resultados mostram que o tratamento de animais com cininas modula o desenvolvimento tumoral principalmente pela sua ação sobre as células tumorais, que passam a ser capazes de induzir uma resposta imune antimetastática.
Keywords murine models of melanoma b16f10-nex2
cells with bk and lys-bk
murinos de melanoma b16f10-nex2
bradicinina (bk) e calidina (lys-bk)
Language Portuguese
Date 2014-04-30
Published in SOUZA, Mariana Ferrazzo. O papel de cininas em dois modelos tumorais murinos: adenocarcinoma de mama 4t1 e melanoma b16f10-nex2. 2014. 128 f. Dissertação (Mestrado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2014.
Research area Microbiologia
Knowledge area Ciências biológicas
Publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extent 128 p.
Origin https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=1964874
Access rights Closed access
Type Dissertation
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/47327

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