Construção e avaliação de vetores adenovirais não replicativos expressando a interleucina murina il-24 (mil-24) para redução e/ou erradicação in vivo de células tumorais murinas b16f10-nex2 em camundongos c57bl/6 e aplicação em terapia gênica contra melan

Construção e avaliação de vetores adenovirais não replicativos expressando a interleucina murina il-24 (mil-24) para redução e/ou erradicação in vivo de células tumorais murinas b16f10-nex2 em camundongos c57bl/6 e aplicação em terapia gênica contra melan

Author Mello, Samanta Mattei de Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Janini, Luiz Mario Ramos Janini Autor UNIFESP Google Scholar
Institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Graduate program Microbiologia e Imunologia
Abstract Melanoma is a major health problem due to its high prevalence and its constant increase in Caucasian populations. The development of malignant melanoma is a complex process that involves multiple steps, acquiring a metastatic potential with increasing thickness, being the same fatal and resistant to conventional therapies. These observations highlight the need to develop effective anti-cancer treatments that target the metastatic component disease, as gene therapy based on the use of tumor suppressor genes. In this regard, various methods of gene therapy have been employed, such as the development of vaccines based on recombinant proteins and DNA, which contain antigens-coding genes, expressed at high levels in melanoma cells, and administration of genes encoding proinflammatory cytokines, immunosuppressor inhibitors using DNA plasmids or viral vectors. Although these strategies can elicit protection against tumor, the DNA vaccines also induce autoimmune responses. One of the gene therapy methods most successful at the present moment is the one which employs human adenoviral type 5 vector for the eradication of metastatic melanoma. The adenoviral vector Ad5. mda-7 eradicated both primary melanomas and distant melanomas using human allograft in nude mice and mda-7/IL-24 was expressed selectively in many cancer cells, with limited activity in normal cells, extremely desirable feature in gene therapy antitumor . In this work we describe the delivery of mIL24 gene using the Human Adenovirus type 5 strategy completely suppressed the growth of B16F10-Nex2 murine primary melanoma and prolonged the life span of 100% of the C57Bl/6 mice injected subcutaneously with B16F10-Nex2 mouse melanoma cells, which remained tumor free during the course of the experiments. Moreover, the use of therapeutic Ad.5-mIL24 recombinant adenovirus delivered into mice via intraperitoneal injection dramatically reduced the number of lung nodules of C57Bl/6 mice injected intravenously with B16F10-Nex2 mouse melanoma cells (metastatic melanoma), demonstrating excellent efficacy in suppressing the metastatic component of the disease.

O melanoma é um importante problema de saúde devido à sua alta prevalência e seu constante aumento nas populações Caucasianas. O desenvolvimento do melanoma maligno é um processo complexo que envolve múltiplas etapas, adquirindo um potencial metastático com o aumento de sua espessura, sendo o melanoma maligno fatal e resistente às terapias convencionais. Estas observações evidenciam a necessidade do desenvolvimento de tratamentos anti-câncer eficientes e que tenham como alvo o componente metastático da doença, como a terapia gênica baseada no emprego de genes supressores tumorais. Neste sentido, diversas modalidades de terapia gênica têm sido empregadas, tais como o desenvolvimento de vacinas de proteínas recombinantes e de DNA, baseadas em genes que codificam para antígenos expressos em altos níveis em células de melanoma, e a administração de genes que codificam citocinas pró-inflamatórias ou inibidores de componentes imunossupressores através de plasmídeos de DNA ou vetores virais. Apesar de levar à proteção contra o tumor, essas vacinas de DNA também induzem respostas autoimunes. Uma das modalidades de terapia gênica de maior sucesso no presente momento é a que emprega o vetor adenoviral humano tipo 5, para a erradicação de melanoma metastático O vetor adenoviral Ad5. mda-7 erradicou tanto melanomas primários quanto melanomasdistantes, em experimentos que utilizaram aloenxerto humano em camundongos nude e a mda-7/IL-24 foi expressa seletivamente em diversas células tumorais, tendo atividade limitada em células normais, característica esta extremamente desejável na terapia gênica anti-tumoral. Esta tese de doutorado descreve a entrega do gene mIL24 em células de melanoma murino B16F10-Nex2, utilizando o Adenovirus Humano tipo 5 como vetor, in vitro e in vivo em camundongos C57Bl/6 (modelo singeneico). Esta estratégia suprimiu completamente o crescimento do melanoma murino primário e prolongou o tempo de vida de 100% dos camundongos tratados, que permaneceram livres de tumores durante o tempo de experimento. Além disso, a administração do Ad.5-mIL24 por via intraperitoneal, em camundongos injetados pela veia da base da cauda com células de melanoma murino B16F10-Nex2 (melanoma metastático), reduziu drasticamente o número de nódulos pulmonares destes animais, o que demonstra excelente eficácia do Ad.5-mIL24 em suprimir a componente metastático da doença.
Keywords melanoma murino b16f10-nex2
melanoma murino b16f10-nex2
Language Portuguese
Date 2013-04-24
Published in MELLO, Samanta Mattei de. Construção e avaliação de vetores adenovirais não replicativos expressando a interleucina murina il-24 (mil-24) para redução e/ou erradicação in vivo de células tumorais murinas b16f10-nex2 em camundongos c57bl/6 e aplicação em terapia gênica contra melan. 2013. 182 f. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2013.
Research area Microbiologia
Knowledge area Ciências biológicas
Publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extent 182 p.
Origin https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=1103330
Access rights Closed access
Type Thesis
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/47259

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