Associação entre fatores genéticos e estressores ambientais em crianças e adolescentes em risco de desenvolver doenças mentais

Associação entre fatores genéticos e estressores ambientais em crianças e adolescentes em risco de desenvolver doenças mentais

Autor Araujo, Carolina Muniz Felix de Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Belangero, Sintia Iole Nogueira Belangero Autor UNIFESP Google Scholar
Instituição Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Pós-graduação Biologia Estrutural e Funcional
Resumo Psychiatric disorders are multifactorial diseases resulting from genetic and environmental influences. The hypothesis gene-environment interaction (G×E) postulates that the effect of the genotype depends on the environmental exposure, suggesting that a genotype may be associated with significantly stressing or traumatic events and increase the risk of developing a psychiatric disorder. Aim. To evaluate the effect of G×E interaction about mental disorder and the general psychopathology of children and adolescents in order to identify possible risk factors for their development. Methods. We evaluated 720 children and adolescents aged 6 to 14 years from a subsample of the High-Risk Cohort Study for Psychiatric Diseases Development of the National Institute for Developmental Psychiatry. The sample was subjected to a diagnostic interview Development and Well-Being Assessment (DAWBA); psychopathology scale Child Behavior Checklist (CBCL) and the collection of blood and saliva. The DNA was extracted from these biological samples and was used to genotype the technique of SNParray Infinium®HumanCore array. We were created statistical models (logistic or linear according to the analyzed outcome). The outcomes analyzed included diagnostic data provided by DAWBA and the score obtained by total CBCL scale, CBCL internalizing and externalizing CBCL. For this we selected 30 genes associated with neurodevelopment, neurotransmission, etiology of mental disorder and extract the genotypes of the SNPs of these candidate genes through bioinformatics tools provided by Plink and Rstudio softwares. We use childhood maltreatment score as environmental variable obtained through a confirmatory factor analysis that combines the responses of parents and children regarding the questioning of physical, emotional, sexual and physical abuse neglect. We tested different statistical models for G×E interaction and therefore, we use the Bonferroni correction for multiple comparisons. Results. We found 5 models of interaction G×E that were statistically significant after Bonferroni correction. Two of these models evaluated the SNPs individually and found that the rare allele of rs1042098 at SLC6A3 gene (allele G; p = 0.043, beta = -7.46) and rs2060886 at TCF4 gene (T allele gene; p = 0.031, beta = -7.83) interacting with the abuse decreases the average externalizing CBCL (scale that measures the externalizing symptoms). The other three models of interaction G×E were significant evaluate the abuse and SNPs that showed little correlated (according to the Pearson correlation) on the same candidate gene and we found that the combination of the genotypes of the rs3742278 (wild homozygous AA), rs9567737 (rare homozygous CC), rs2760345 (heterozygous CT), rs582854 (wild homozygous CC) and rs4942587 (heterozygous AG) at HTR2A gene influences the average externalizing CBCL and total CBCL, as the combination of genotypes of rs1042098 (wild homozygous AA) and rs2042449 (rare homozygous AA) at SLC6A3 gene influences the average externalizing CBCL. In addition to evaluating the interaction between genotypes and variable abuse also investigated whether the haplotypes associated with the presence of abuse could confer risk for developing a mental disorder or influence in child psychopathology, but did not find models of interaction (haplotype×abuse) statistically significant. Conclusion. We found negative when evaluating the children according to the diagnosis obtained by DAWBA, but when we analyze the CBCL scale found positive results; which suggest that the G×E interaction can influence the symptoms of mental disorder. These data corroborate with the proposal of the Research Domain Criteria project that assess mental disorder by symptomatology and not diagnostic.

Introdução. As doenças mentais são doenças multifatoriais, decorrentes das influências genéticas e ambientais. A hipótese de interação gene-ambiente (G×A) postula que o efeito do genótipo do indivíduo depende da exposição ambiental, sugerindo que dado genótipo pode estar significativamente associado a eventos estressores ou traumáticos e aumentar o risco de desenvolver uma doença mental. Objetivo. Avaliar o efeito da interação G×A sobre as doenças mentais e sobre a psicopatologia geral de crianças e adolescentes, a fim de identificar os possíveis fatores de risco para o desenvolvimento das mesmas. Métodos. Avaliamos 720 crianças e adolescentes de 6 a 14 anos provenientes de uma sub-amostra do Estudo de Coorte de Alto Risco para o Desenvolvimento de Doenças Psiquiátricas do Instituto Nacional de Psiquiatria do Desenvolvimento. Os sujeitos foram submetidos à estrevista diagnóstica Development and Well-Being Assessment (DAWBA); à escala de psicopatologia infantil Child Behavior Checklist (CBCL) e à coleta de sangue e saliva. O DNA dessas amostras biológicas foi extraído e para a genotipagem utilizamos a técnica de SNParray Infinium®HumanCore Array. Foram criados modelos estatísticos (logísticos ou lineares, de acordo com o desfecho analisado). Os desfechos analisados incluíam dados diagnósticos fornecidos pelo DAWBA e a pontuação obtida pelo escore da escala CBCL total, CBCL internalizante e CBCL externalizante. Para isso selecionamos 30 genes associados ao neurodesenvolvimento, neurotransmissão, etiologia das doenças mentais e extraímos os genótipos dos SNPs desses genes candidatos por meio de ferramentas de bioinformática fornecidas pelos softwares Plink e RStudio. Utilizamos o escore de maus-tratos na infância como variável ambiental obtido por meio de uma análise fatorial confirmatória que combina as respostas dos pais e das crianças referente ao questionamento sobre abuso físico, emocional, sexual e negligência física. Testamos diferentes modelos estatísticos para a interação G×A e por isso, usamos o teste de Bonferroni para correção de múltiplas comparações. Resultados. Encontramos 5 modelos de interação G×A que foram estatisticamente significantes, após a correção de Bonferroni. Dois desses modelos avaliaram os SNPs individualmente e nós encontramos que o alelo raro dos polimorfismos rs1042098 do gene SLC6A3 (alelo G; p=0,043; beta=-7,46) e do polimorfismo rs2060886, do gene TCF4 (alelo T; p=0,031; beta=-7,83), quando analisados separadamente e interagindo com a variável escore de maus-tratos na infância, diminui a média da CBCL externalizante (escala que mede os sintomas externalizantes) em relação ao alelo selvagem de cada um desses SNPs. Os outros três modelos de interação G×A que foram significantes contemplam a variável escore de maus-tratos na infância e os SNPs que apresentaram pouca correlação entre si (de acordo com a Correlação de Pearson) em um mesmo gene candidato. Ao final encontramos que a combinação dos genótipos dos SNPs rs3742278 (homozigoto selvagem AA), rs9567737 (homozigoto raro CC), rs2760345 (heterozigoto TC), rs582854 (homozigoto selvagem CC) e rs4942587 (heterozigoto AG) do gene HTR2A influencia na média da CBCL externalizante e da CBCL total, já a combinação dos genótipos dos SNPs rs1042098 (homozigoto selvagem AA) e rs2042449 (homozigoto raro AA) do gene SLC6A3 influencia na média da CBCL externalizante. Além de avaliar a interação entre os genótipos e a variável escore de maus-tratos na infância, também investigamos se os haplótipos associados a presença de abuso poderiam conferir risco para o desenvolvimento de alguma doença mental ou influenciar na psicopatologia infantil, contudo não encontramos modelos de interação (haplótipo×escore de maus-tratos na infância) estatisticamente significantes. Conclusão. Nós encontramos resultados negativos quando avaliamos as crianças segundo o diagnóstico obtido pelo DAWBA, mas quando analisamos a escala CBCL encontramos resultados positivos; os quais sugerem que a interação G×A pode influenciar na sintomatologia das doenças mentais. Esses dados corroboram com a proposta do projeto Research Domain Criteria que visa avaliar as doenças mentais pelo aspecto sintomatológico e não diagnóstico.
Assunto interaction gene-environment
children and adolescents
mistreatment in childhood
interação gene-ambiente
crianças e adolescentes
maus-tratos na infância
Idioma Português
Data 2016-05-31
Publicado em ARAUJO, Carolina Muniz Felix de. Associação entre fatores genéticos e estressores ambientais em crianças e adolescentes em risco de desenvolver doenças mentais. 2016. 104 f. Dissertação (Mestrado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2016.
Linha de pesquisa Biologia geral
Área de concentração Ciências biológicas
Editor Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 104 p.
Fonte https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=3772284
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Dissertação de mestrado
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/47082

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