Avaliação dos linfócitos t cd4+ctla-4+ e do receptor da il-7 (il-7r cd127) ao diagnóstico e após o tratamento de pacientes com linfoma de hodgkin clássico

Avaliação dos linfócitos t cd4+ctla-4+ e do receptor da il-7 (il-7r cd127) ao diagnóstico e após o tratamento de pacientes com linfoma de hodgkin clássico

Author Silva, Joyce Matie Kinoshita da Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Baiocchi, Otavio Carvalho Guimarães Autor UNIFESP Google Scholar
Institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Graduate program Medicina (Hematologia)
Abstract The interaction of EBV and RS cells contribute for cytokines/chemokines expression in the microenvironment. It is believed that IL-7 and IL-7 receptor (IL-7R?; CD127) roles in lymphoid tumor pathogeneses. Regulatory T cells (T reg cells) are suppressive CD4+ cells involved role in immunosuppression of immune reactions like autoimmunity, allergy and immunopathology. CTLA-4 is one of the marker that have also been recognized as regulatory T cells, potentially decreasing antitumor immune response. Augmentation of the immune response via blockade CTLA-4 has shown an improvement in survival for patients with metastatic melanoma, which prompted the Food and Drug Administration (FDA) approval of the CTLA-4 function blocking antibody Ipilimumab for this disease. Purpose: We aimed to evaluate the expression of CTLA-4 and CD127 on CD4+ T cells in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of patients with classical Hodgkin lymphoma (cHL) and the impact of treatment on these cells and correlate these findings with clinical and epidemiological aspects. Patients and Methods: Peripheral blood from 19 healthy individuals and 34 patients with classical Hodgkin?s lymphoma was obtained after informed consent. Patients were submitted to treatment (quimiotherapy and/or radiotherapy) and after one month finished the treatment another sample of peripheral blood was obtained. All patients were HIV negative. Phenotype of regulatory T cells was done by flow cytometry using CD3, CD127, CD4, CTLA-4-PE, CD25. Samples were acquired using the Cell-Quest software and by FACSCalibur flow cytometer (BD Biosciences, San Jose, CA, USA). Results: From the 34 cHL patients recruited for this study, 17 (50%) were male, 16 (47%) had Epstein-Barr virus (EBV) related cHL, 27 (79%) patients presented with B symptoms and 19 (56%) patients had advanced diseases at diagnosis. The percentage of CTLA-4 expression on CD4+ T cells was significantly increased in patients with cHL at diagnosis compared with healthy controls [median 8.7 (1.9 ? 43.83) vs 2.5 (0.7 ? 26.2); p<0.001]. Additionally, the frequency of this population decreased significantly following treatment [8.7 (1.9 ? 43.83) vs 3.9 (1.5 - 30.3); p=0.043], with values similar to healthy controls (3.9 vs 2.5; p=0.009). By contrast, the frequency of CD127 expression on CD4+ T lymphocytes was decreased at diagnosis, with values increasing after therapy [41.2 (3.3 ? 75.0) vs 53.9 (17.1 ? 81.3); p=0.002], similar to healthy controls [53.9 (17.1 ? 81.3) vs 58.2 (41.2 ? 89.8); p=0.21]. The frequencies of these cells were not correlated with age, gender, disease stage, erythrocyte sedimentation rate (ESR), albumin levels and EBV status. Conclusion: In this study we showed that treatment play an important role in the immunological system of these patients reestablishment. The treatment help to decrease the expression of CTLA-4 that was found increased in the moment of diagnose comparing to healthy control, and help to increase the expression of CD127 that was decreased at diagnosis. Our data have clinical implication because the promising immunotherapy regimen targeting CTLA-4 and the use of drugs that alter CD127 signaling might be beneficial in classical Hodgkin lymphoma.

A interação do vírus Epstein-Barr (EBV) com as células de Reed-Sternberg (RS) contribui para expressão de citocinas no microambiente tumoral. Acredita-se que a IL-7 e seu receptor (IL-7R?; CD127) tem um papel importante na patogênese de tumores linfóides. Os linfócitos T reguladores são linfócitos T supressores envolvidos na imunossupressão de reações imunes, tais como autoimunidade, alergia e imunopatologia. O CTLA-4 é um dos marcadores que também é reconhecido com funções regulatórias podendo estar diminuída na resposta antitumor. Atualmente, anticorpos monoclonais vêm sendo utilizados a fim de se ter uma resposta antitumor. Em 2011, o FDA (Food and Drug Administration) aprovou o uso de um anticorpo do anti CTLA-4 (Ipilimumab; Bristol-Myers Squibb) para o tratamento de pacientes com melanoma metastático. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão do CTLA-4 e CD127 nos linfócitos T CD4+ de células mononucleadas do sangue periférico de pacientes com linfoma de Hodgkin clássico (LHc) e avaliar o impacto do tratamento nestas subpopulações, e correlacionar estes achados com dados clínicos e epidemiológicos. Casuística e Métodos: Sangue periférico de 19 controles saudáveis e 34 pacientes com LHc foi coletado após concordarem em participar do estudo e assinarem o termo de consentimento informado. Os pacientes foram submetidos a tratamento (quimioterapia e/ou radioterapia), e após um mês, terminado o tratamento, nova coleta foi realizada. Todos os pacientes tinham sorologia negativa para HIV, HBV e HCV. O perfil de linfócitos T regulatórios foi feito por citometria de fluxo utilizando os anticorpos CD3, CD127, CD4, CTLA-4, CD25. As amostras foram adquiridas utilizando o citometro de fluxo FACSCalibur pelo programa Cell-Quest (BD Biosciences, San Jose, CA, USA). Resultados: Dos 34 pacientes recrutados para o estudo, 17 (50%) eram do sexo masculino, 16 (47%) eram EBV-associados, 27 (79%) pacientes apresentavam presença de sintomas B e 19 (56%) pacientes tinham doença avançada no diagnóstico. A porcentagem da expressão do CTLA-4 nas células T CD4+ estava significantemente aumentada nos pacientes ao diagnóstico comparado com os controles [mediana 8.7 (1.9 ? 43.83) versus 2.5 (0.7 ? 26.2); p<0.001]. Ainda, a frequência desta população diminuiu significantemente após o tratamento [8.7 (1.9 ? 43.83) versus 3.9 (1.5 - 30.3); p=0.043], com valores similares aos dos controles (3.9 versus 2.5; p=0.009). Contrariamente, a frequência da expressão do CD127 nos linfócitos CD4+ estava diminuída no diagnóstico, enquanto que os valores aumentaram significantemente após o tratamento [41.2 (3.3 ? 75.0) versus 53.9 (17.1 ? 81.3); p=0.002], valores similares aos dos controles [53.9 (17.1 ? 81.3) versus 58.2 (41.2 ? 89.8); p=0.21]. As frequências destas subpopulações não tiveram correlações com idade, sexo, estadiamento, VHS, albumina e EBV. Conclusão: Ao diagnóstico, a subpopulação de linfócitos T regulador CD4+CTLA-4+ estava aumentada, enquanto que a expressão do receptor da IL-7? estava diminuída nos linfócitos T CD4+. O controle da doença induzida pelo tratamento propiciou o reestabelecimento do sistema imune destes pacientes. Nossos dados podem ter implicação clínica devido à imunoterapia promissora do anti-CTLA-4 e o uso de drogas que podem alterar a sinalização do CD127, podendo ser benéfico no LHc.
Keywords hodgkin's lymphoma
ctla -
cd127
t lymphocytes r egulatórios
prognosis
linfoma de hodgkin
ctla
cd127
linfócitos t regulatórios
prognóstico
Language Portuguese
Date 2014-05-28
Published in SILVA, Joyce Matie Kinoshita da. Avaliação dos linfócitos t cd4+ctla-4+ e do receptor da il-7 (il-7r; cd127) ao diagnóstico e após o tratamento de pacientes com linfoma de hodgkin clássico. 2014. 78 f. Dissertação (Mestrado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2014.
Research area Medicina
Knowledge area Ciências da saúde
Publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extent 78 p.
Origin https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=1763050
Access rights Closed access
Type Dissertation
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/46996

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