Impacto de polimorfismos genéticos do doador e do receptor sobre a ocorrência de função retardada do enxerto renal

Impacto de polimorfismos genéticos do doador e do receptor sobre a ocorrência de função retardada do enxerto renal

Author Primo Junior, Amador Goncalves Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Lima, Maria Gerbase de Lima Autor UNIFESP Google Scholar
Institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Graduate program Microbiologia e Imunologia
Abstract Objective: The aim of the present study was to investigate association between single nucleotide polymorphisms (SNPs) in donors (D) and recipients (R) of kidney allografts and occurrence of delayed graft function (DGF), defined as the need for dialysis in the first week after transplantation (Tx). Methods: Twenty-eight candidate genes were selected from an extensive and rigorous literature review: ATF3, BAX, BCL2, CLCN6, CX3CL1, CXCL1, CXCL10, EDN1, EPAS1, FABP1, GSTP1, HAVCR1, HMOX1, ICAM1, IL8, JAG1, LGALS3, MCPH1, NGAL, NOS2, PARP1, SELP, SHROOM3, SPATA5L1, STC1, TLR4, UMOD and VEGF. The candidate SNP, in each of these genes, was selected using a prioritization tool (SNPLogic - www.snplogic.org). Two cohorts of Tx with kidney from deceased donors and adult recipients, both from predominantly Caucasian ancestry were analyzed in the study. The exploratory cohort included 579 Tx performed between January 2007 and February 2012 (in 217 Tx we studied both D and R, in 249 Tx, only the R, and in 94 Tx, only the D. The validation cohort, included 400 Tx, performed between February 2012 and October 2014 and in all cases we were able to studied both R and D. The DNA was obtained from buffy coat of peripheral blood and TaqMan® OpenArray? Genotyping System (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, EUA) was used to genotype 29 SNPs in 28 genes. Statistics included Fisher's exact and Mann-Whitney tests or T tests, and multiple regression analyses. Significance was set at p<0.05. Results: DGF prevalence was 51.1% in the exploratory cohort, and 63.7% in the validation cohort. In the exploratory cohort, only the SNP rs2146323, in VEGFA of donors (p=0.0004, OR=2.310, 95%CI=1.465-3.643) and the SNP rs1871042, in GSTP1 of recipients (p=0.0066, OR=1.680, 95%CI=1.159-2.435) were associated with DGF. A multiple regression analysis including both SNPs and donor?s terminal serum creatinine ? 1.5 mg/dL (p=0.0005, OR=1.544, 95% CI=1.304-1.829), revealed that the three variables were independently associated with the outcome. In the validation cohort, however, only the association of donor?s terminal serum creatinine ? 1.5 mg/dL and DGF persisted. Conclusion: we conclude that this robust study, including 979 Tx and a total of 885 recipients and 730 donors, did not provide evidence of association of any of the 29 investigated SNPs with DGF. We speculate that the absence of, or difficulty to uncover, association between SNPs and DGF could be ascribed to the major impact of environmental factors in the pathogenesis of DGF, like, as shown in the present study, the terminal renal function of the donor.

Objetivo: Investigar associação entre ocorrência de DGF em transplante renal com doador falecido e polimorfismos genéticos (SNPs) do doador (D) e do receptor (R). Método: Foram selecionados 28 genes candidatos a partir de ampla e rigorosa revisão literária: ATF3, BAX, BCL2, CLCN6, CX3CL1, CXCL1, CXCL10, EDN1, EPAS1, FABP1, GSTP1, HAVCR1, HMOX1, ICAM1, IL8, JAG1, LGALS3, MCPH1, NGAL, NOS2, PARP1, SELP, SHROOM3, SPATA5L1, STC1, TLR4, UMOD e VEGFA. Em cada gene foi selecionado um SNP utililando-se a ferramenta SNPlogic (SNPLogic - www.snplogic.org). Foram compostas duas coortes de transplantes (Tx), a coorte exploratória, contendo 579 Tx (em 217 Tx estudamos D e R, em 249 Tx, apenas R, e em 94 Tx, apenas D), realizados entre janeiro de 2007 e janeiro de 2012, e a coorte de validação, contendo 400 Tx (todos os D e R estudados), realizados entre fevereiro de 2012 e outubro de 2014. As duas coortes foram compostas por indivíduos caucasianos. O DNA foi obtido a partir de leucócitos totais de sangue periférico, através do sistema QIAamp DNA Blood Mini Kit® (Qiagen Inc., Valencia, CA, USA). Os 29 SNPs em 28 genes, foram genotipificados através do sistema TaqMan® OpenArray® Genotyping (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, EUA). Este sistema é baseado em ensaios multiplex de discriminação alélica TaqMan®, pré-desenhados e validados pela empresa. Os experimentos foram executados no equipamento QuantStudioTM (Life Technologies Corporation, Carlsbad, CA, EUA). Foram aplicados os testes exato de Fisher, teste de Mann-Whitney ou teste T e regressão logística para análise estatística. Resultados: DGF foi definida como a necessidade de tratamento dialítico na primeira semana pós-transplante e ocorreu em 51,1% dos receptores na coorte exploratória e em 63,75% dos receptores na coorte de validação. Dos 29 SNPs estudados, apenas o rs2146323, no gene VEGFA, em doadores (p= 0,001, OR= 2,3, IC 95%= 1,4 - 3,7) e o SNP rs1871042, no gene GSTP1, em receptores (p= 0,0066, OR= 1,680, IC 95%= 1,2 - 2,7) mostraram-se associados com DGF. Em análise multivariada, multivariada, estes fatores genéticos juntamente com a creatinina sérica terminal dos doadores ?1,5 mg/dL (p= 0,0005, OR= 1,5, IC 95%= 1,3 - 1,8) permaneceram independentemente associados ao desfecho. Estes achados foram submetidos a validação na segunda coorte do estudo, porém, as associações entre os SNPs rs2146323 e rs1871042 e DGF não foram confirmadas. Apenas a creatinina terminal do doador elevada foi confirmada como fator de risco para DGF na coorte de validação. Conclusões: com 979 tx (730 D e 885 R), seleção de genes candidatos a partir de ampla e rigorosa revisão literária, 29 SNPs obtidos a partir de um algoritmo de priorização e seleção, e replicação dos achados em grupo independente devidamente dimensionado, este é o maior e mais robusto estudo que investigou polimorfismos genéticos e DGF. E especulamos que a escassez de associações entre polimorfismos genéticos e a ocorrência de DGF seja em decorrência do grande impacto que os fatores ambientais têm no estabelecimento deste desfecho, representado neste estudo pela creatinina terminal dos doadores.
Keywords dgf
renal graft
dgf
enxerto renal
Language Portuguese
Date 2016-09-30
Published in PRIMO JUNIOR, Amador Goncalves. Impacto de polimorfismos genéticos do doador e do receptor sobre a ocorrência de função retardada do enxerto renal. 2016. 81 f. Dissertação (Mestrado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2016.
Research area Microbiologia
Knowledge area Ciências biológicas
Publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extent 81 p.
Origin https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=4238933
Access rights Closed access
Type Dissertation
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/46623

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