Estudo da expressão de genes relacionados a receptores nucleares e a complexos ativadores e repressores da transcrição em linhagens tumorais mamárias SKBR3 após tratamento com angiotensina-(1-7) ou gonadotrofina coriônica humana

Abstract

O cancer de mama e o cancer mais comum entre as mulheres, excluindo-se o cancer de pele nao melanoma. A angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] tem sido associada a efeitos antiproliferativos e apoptoticos no cancer, com propriedades semelhantes as da gonadotrofina corionica humana (hCG). Os objetivos deste trabalho sao avaliar o papel da Ang-(1-7) e do hCG na modulacao da expressao genica de receptores nucleares e de correguladores na linhagem celular tumorigenica da mama SKBR3. Tres grupos experimentais foram produzidos de acordo com o tratamento que receberam: controle; hCG e hCG + Ang-(1-7). As celulas foram tratadas durante 11 dias e, em seguida, procedeu-se a extracao do RNA total das celulas de cada um dos grupos. As amostras de RNA extraidas foram analisadas por meio de placas de PCR Array, contendo 84 genes relacionados a receptores nucleares e a correguladores. Os dados de expressao genica obtidos foram utilizados na identificacao de vias canonicas (MetacoreTM). O tratamento com hCG ou Ang-(1-7)+hCG marcadamente modulou a expressao dos genes relacionados aos receptores nucleares e aos correguladores. O tratamento isolado com hCG causou expressao diferencial em 17% dos genes da linhagem tumoral SKBR3, sendo que, destes, 29% estavam hiperexpressos e 71% hipoexpressos em relacao ao controle. Enquanto isso, o tratamento destas celulas com Ang-(1-7)/hCG mudou a expressao de 30% destes mesmos genes. Entretanto, 56% estavam hiperexpressos e 44% hipoexpressos. Dentre estes genes diferencialmente expressos, vale destacar ESR1, Nr3C1 e Nr2f1 e Nr4A1 (mais que tres vezes). A analise por MetaCoreTM, com base na Ontologia do Gene (GO), gerou seis redes de interacao intracelular para o tratamento com hCG e dez para o tratamento combinado das celulas SKBR3. Todas as redes geradas estao relacionadas com a regulacao da apoptose ou com seus processos. Em resumo, os resultados demonstram que a modulacao de hormonios sexuais e de outros genes relacionados ao fator de expressao nuclear pode acarretar tanto o efeito de protecao tumorigenica, quanto da inducao da diferenciacao celular causada pelos hormonios hCG e Ang-(1-7), especialmente em linhagens de celula mamarias pouco diferenciadas, similares as celulas-tronco tumorais