Avaliação do padrão de inativação do cromossomo X e sua possível relação com a manifestação clínica de mulheres heterozigotas para a Doença de Fabry

Avaliação do padrão de inativação do cromossomo X e sua possível relação com a manifestação clínica de mulheres heterozigotas para a Doença de Fabry

Título alternativo Evaluation of X-chromosome inactivation pattern and its correlation with clinical manifestations in heterozigotes females with Fabry Disease
Autor Müller, Karen Barbosa Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador D'Almeida, Vânia Autor UNIFESP Google Scholar
Instituição Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Pós-graduação Pediatria e Ciências Aplicadas à Pediatria – São Paulo
Resumo Introdução: A Doenca de Fabry (DF) e uma doenca de deposito lisossomico de heranca ligada ao cromossomo X, causada pela defiCiência da enzima alfa-galactosidase A. Esta defiCiência enzimatica, que provoca um acumulo de glicoesfingolipideos nao metabolizados, resulta em um quadro progressivo de sintomas com acometimento principalmente cardiaco, renal e cerebrovascular. Mulheres heterozigotas para a DF apresentam muitas vezes quadros tao graves quanto aqueles apresentados pelos homens hemizigotos, e os motivos que levam a esta manifestacao clinica ainda sao incertos. Dentre os mecanismos propostos esta o desequilibrio na inativacao do cromossomo X (ICX), mas os estudos que ja realizaram esta investigacao ainda nao mostram um consenso. A fim de tentar aprofundar a investigacao sobre os mecanismos moleculares que resultam na sintomatologia apresentada pelas mulheres com DF, este estudo visou a investigar o padrao de ICX em portadoras de DF do Brasil e correlacionar este fenomeno com dados referentes a sintomatologia, idade e mutacao causadora da DF. Metodos: Apos extracao do DNA de sangue periferico o padrao de ICX foi avaliado atraves de ensaio HUMARA, tecnica baseada na avaliacao do padrao de metilacao do gene receptor de androgeno (AR) para estimar a proporcao de ICX. As informacoes clinicas e demograficas das voluntarias com DF foram obtidas a partir de consulta ao banco de dados Fabry Registry. Resultados: Das 23 mulheres heterozigotas para DF avaliadas, uma foi identificada como homozigota para o gene AR. Das 22 restantes, seis apresentaram ICX randomica e 16 apresentavam algum grau de desequilibrio de ICX (72,7%), sendo sete com desequilibrio leve (65:35 ate 80:20) e nove com desequilibrio elevado (acima de 80:20). Destas 16 amostras com algum grau de desequilibrio de ICX, 10 delas (62,5%) tinham o alelo mutado do gene alfa-galactosidase A (GLA) preferencialmente inativado. Nao foi observada associacao entre a gravidade do sintoma apresentado e a proporcao de ICX (2(0,05; 2)=1,31; p=0,519) nem entre o tipo de mutacao para a DF e a proporcao de ICX (2(0,05; 4)=5,12; p=0,276). Foi identificada a ocorrencia de recombinacao genica em entre os genes AR e GLA em 4 das 23 mulheres com DF e este fenomeno nao e citado nos trabalhos que avaliam ICX na DF. Conclusao: o presente estudo reforca a ideia de que um desequilibrio no padrao de ICX tem um papel no mecanismo da doenca, mesmo que este nao seja o unico fator que contribui para o surgimento dos sintomas nas eterozigotas para DF
Palavra-chave Humanos
Feminino
Doença de Fabry/genética
Inativação do cromossomo X
Sinais e sintomas
Idioma Português
Financiador Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Data de publicação 2014
Publicado em MULLER, Karen Barbosa. Avaliação do Padrão de Inativação do Cromossomo X e sua possível relação com a Manifestação Clínica de Mulheres Heterozigotas para a Doença de Fabry. 2014. 112 f. Tese (Doutorado em Ciências) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2014.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 111 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/23112

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Arquivo

Nome: Tese-14287.pdf
Tamanho: 2.463MB
Formato: PDF
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