Estudo do papel da proteina inibidora do ciclo celular p21waf1/cip1 e seus possiveis mecanismos reguladores na progressao do melanoma

Estudo do papel da proteina inibidora do ciclo celular p21waf1/cip1 e seus possiveis mecanismos reguladores na progressao do melanoma

Título alternativo Study of the role of cell cycle inhibitory protein p21waf1/cip1 and its possible regulatory mechanisms in melanoma progression
Autor Colaneri, Gabriela Nana Autor UNIFESP Google Scholar
Resumo O cancer pode ser considerado uma doenca do ciclo celular. Descrito inicialmente como potente inibidor de quinases-dependentes de ciclina e, portanto, regulador negativo do ciclo celular, p21waf1/cip1 e uma proteina cuja expressao encontra-se frequentemente alterada em tumores. Paradoxalmente, o aumento de sua expressao tem sido correlacionado com canceres mais agressivos e pior prognostico. Isso, pois p21waf1/cip1 se encaixa na definicao de odualidade antagonisticao, usada para proteinas que possuem funcoes contrarias, dependendo da localizacao e contexto celular. Em nosso laboratorio, foi visto que celulas murinas de melanoma metastatico expressam altos niveis de p21waf1/cip1. O melanoma e um cancer cuja incidencia aumentou nos ultimos 50 anos e, embora seja o menos incidente, e o mais agressivo dos canceres de pele. Sua forma metastatica e altamente letal, chegando a 90% dos casos. Assim, o objetivo deste projeto foi investigar o papel de p21waf1/cip1 ao longo da progressao do melanoma e possivel contribuicao para aquisicao do fenotipo metastatico. Para tal, foi utilizado um modelo murino de genese do melanoma, no qual diferentes linhagens foram obtidas apos submeter melanocitos melan-a a condicoes de estresse sustentado. Os resultados demonstram que a superexpressao de p21waf1/cip1 citoplasmatico aumenta a sobrevivencia de celulas de melanoma metastaticas apos tratamento com dacarbazina, um efeito revertido por seu silenciamento via shRNA. Tambem identificamos altos niveis da expressao de Akt fosforilada e p21waf1/cip1fosforilado no residuo Thr145, responsaveis por induzir a retencao de p21waf1/cip1 no citoplasma. Usando Wortmannin, um inibidor de PI3K, que previne a ativacao de Akt, pode-se restaurar a localizacao nuclear de p21waf1/cip1. Por fim, identificamos altos niveis de p21waf1/cip1 e fosfo- p21 em linhagens de melanoma metastaticas derivadas de pacientes. Os resultados obtidos demonstram que o uso de p21waf1/cip1como alvo terapeutico deve ser encarado com cautela, tendo em vista seu papel antagonico. Assim, espera-se contribuir para a compreensao do papel desta proteina em melanoma, melhorarando a eficacia dos tratamentos para este tumor.
Palavra-chave Melanoma
Metástase Neoplásica
Neoplasias Cutâneas
Resistência a Medicamentos
Antineoplásicos
Idioma Português
Data de publicação 2014
Publicado em São Paulo: [s.n.], 2014. 101 p.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 101 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Dissertação de mestrado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/23093

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