Influencia da sibutramina na reatividade da musculatura lisa de ratos tratados durante a prenhez e aleitamento, seus filhotes e tratamento agudo em ratos jovens

Influencia da sibutramina na reatividade da musculatura lisa de ratos tratados durante a prenhez e aleitamento, seus filhotes e tratamento agudo em ratos jovens

Autor Souza, Bruno Palmieri de Autor UNIFESP Google Scholar
Resumo Introdução e Objetivos: A sibutramina e um farmaco utilizado para o tratamento de obesidade indicado para diferentes populacoes, dentre elas mulheres em idade procriativa e adolescentes. Devido aos poucos estudos que abordam a seguranca do seu uso durante a gravidez e aleitamento, alem dos seus efeitos na neurotransmissao simpatica periferica, este trabalho tem como objetivo avaliar a acao da sibutramina em filhotes de maes tratadas durante a prenhez e aleitamento, com foco na neurotransmissao simpatica periferica. Alem disso, avaliamos tambem os efeitos de sua administracao aguda na reatividade farmacologica de ducto deferente de ratos jovens (45 dias). Material e Metodo: Para o protocolo de filhotes de maes tratadas, ninhadas foram obtidas pelo acasalamento de femeas de ratos Wistar (4 meses de idade) com machos ferteis. O tratamento das femeas com sibutramina (6 mg/Kg/dia) ou veiculo (controle) por gavagem foi iniciado assim que diagnosticada a prenhez pela presenca de espermatozoides no lavado vaginal apos acasalamento, e perdurou durante todo o periodo de prenhez e aleitamento (21 dias apos o parto). Para o tratamento agudo, ratos Wistar de 45 dias de vida foram tratados com dose unica de sibutramina (6 mg/Kg) por gavagem, 4 horas antes dos experimentos. Parametros como numero de filhotes nascidos, proporcao de generos, desenvolvimento ponderal e massa dos orgaos das maes e filhotes ate o 45º dia de vida foram avaliados. Experimentos funcionais foram realizados para avaliacao da reatividade farmacologia em ducto deferente de filhotes de maes tratadas e ratos jovens tratados agudamente. Para tal os ductos deferentes foram removidos apos decapitacao dos animais, e montados em banho de orgao isolado. Curvas concentracao-efeito cumulativas foram realizadas para agonistas adrenergicos (noradrenalina e fenilefrina) e serotonina, e os parametros farmacologicos Emax e pD2 foram calculados, alem da afinidade aparente (pA2) para antagonistas competitivos de subtipos de α1-adrenoceptores. Avaliou-se tambem a liberacao de noradrenalina endogena pela acao do agonista indireto tiramina (10-4 por 3 minutos) e pela contracao neurogenica ao estimulo eletrico transmural (EET) sob estimulos de 60 V, 1 ms de duracao e frequencias de 0,1 a 20 Hz. O sistema de recaptacao neuronal foi avaliado atraves da potenciacao de curvas concentracao-efeito de noradrenalina pela adicao da mistura de inibidores da recaptacao neuronal e extraneuronal. Para avaliar a participacao de ions Ca2+ na contratilidade da musculatura lisa do ducto deferente de filhotes de maes tratadas com sibutramina e de ratos jovens tratados agudamente com sibutramina, concentracoes unicas de CaCl2 (10 mM) foram usadas para induzir contracoes temporais em solucao fisiologica nominalmente livre de Ca2+ apos 5 minutos de despolarizacao com K+ (80 mM). Concentracoes crescentes de verapamil (10 nM a 10 μM) foram incubadas por 30 minutos antes de cada estimulo, e os componentes fasico e tonico foram medidos. Alem disso, estudamos os mecanismos envolvidos na homeostase celular do Ca2+ em fatias de ducto deferente desses animais, por meio de tecnicas de microscopia de fluorescencia utilizando a sonda fluorescente Fura-2/AM. Adicionalmente avaliou-se a reatividade da musculatura lisa de fundus de estomago das maes tratadas com sibutramina durante a prenhez e aleitamento, atraves de curvas concentracao-efeito para agonistas adrenergicos e serotonina, alem da avaliacao da resposta temporal para o calcio na ausencia ou presenca de verapamil. Resultados: Ratas tratadas com sibutramina durante a prenhez e aleitamento nao demonstraram alteracao na massa corporal apos o tratamento, porem observou-se um aumento na massa de fundus de estomago. Entretanto nao foi evidenciad alteracao na reatividade farmacologica deste orgao para agonistas adrenergicos e serotonina, assim como nao houve alteracoes na resposta induzida pelo calcio, nem na potencia do verapamil, quando comparado ao grupo controle. Da mesma forma o tratamento com sibutramina nao afetou o desenvolvimento da ninhada, nem foi capaz de gerar efeitos na neurotransmissao simpatica e na homeostase do calcio em ducto deferente de seus filhotes. O tratamento agudo com sibutramina em ratos jovens gerou um aumento da eficacia e afinidade aparente para noradrenalina, observou-se um aumento da afinidade aparente para fenilefrina, reducao da eficacia para serotonina, alteracao da relacao de concentracoes para avaliar o sistema de recaptacao neuronal de noradrenalina, alteracoes na cinetica e reducao na resposta de tiramina, aumento do componente fasico e reducao do componente tonico da resposta temporal para calcio, aumento de sensibilidade a acao do verapamil nos componentes fasico e tonico da contracao induzida por calcio e alteracao nos transientes de calcio detectada pela sonda fura-2/AM. Conclusoes: Este estudo mostra que a sibutramina administrada cronicamente em ratas durante a prenhez e aleitamento nao e capaz de afetar o desenvolvimento da prenhez e a reatividade farmacologica da musculatura lisa periferica das maes e seus filhotes. Porem, o tratamento agudo com sibutramina em ratos jovens foi capaz de aumentar a contratilidade do ducto deferente provavelmente devido ao mecanismo de inibicao do sistema de recaptacao de noradrenalina na musculatura lisa periferica, alem de alterar a mobilizacao de calcio no ducto deferente
Palavra-chave Animais
Fármacos Antiobesidade
Ratos Wistar
Ducto Deferente
Transmissão Sináptica
Cálcio
Prenhez
Aleitamento Materno
Animais
Idioma Português
Data de publicação 2013
Publicado em São Paulo: [s.n.], 2013. 142 p.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 142 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Dissertação de mestrado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/22979

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