O papel da acetilação de histonas no câncer gástrico

O papel da acetilação de histonas no câncer gástrico

Título alternativo The role of histone acetylation in gastric cancer
Autor Wisnieski, Fernanda Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Smith, Marilia de Arruda Cardoso Autor UNIFESP Google Scholar
Resumo O cancer gastrico (CG) e a segunda maior causa de morte por cancer no mundo. O estudo continuo de novas estrategias para o diagnostico precoce e metodos terapeuticos e de grande interesse nesse tipo neoplasico. Ojetivos: 1) Avaliar a expressao de cinco genes modificadores de histona em amostras de tecido gastrico tumoral e nao tumoral adjacente, bem como em duas linhagens celulares de CG tratadas e nao tratadas com tricostatina A (TSA). 2) Caracterizar o perfil de expressao genica de duas linhagens celulares de CG tratadas e nao tratadas com TSA e avaliar a expressao de tres genes selecionados em amostras de tecido gastrico tumoral e nao tumoral adjacente. 3) Avaliar a expressao de CDKN1A em duas linhagens celulares de CG tratadas e nao tratadas com TSA e em amostras de tecido gastrico tumoral e nao tumoral adjacente, bem como correlaciona-la ao padrao de acetilacao de histona. Material e metodos: a expressao dos genes modificadores de histona, HDAC1, HDAC2, HDAC3, GCN5, PCAF, bem como do gene CDKN1A, foi avaliada por PCR quantitativa em tempo real (qRT-PCR). A tecnica de microarray foi utilizada para caracterizar o perfil de expressao genica nas linhagens celulares de CG ACP02 e ACP03 tratadas com 250 nM de TSA por 24 h. Os genes BMP8B, BAMBI e LRRC37A2 foram selecionados por microarray para validacao e avaliacao em amostras de tecido gastrico por qRT-PCR. A tecnica de imunoprecipitacao da cromatina foi utilizada para avaliar o nivel de acetilacao das histonas H3K9 e H4K16 em tres regioes de CDKN1A. Resultados: os genes HDAC1, HDAC2, GCN5 e PCAF apresentaram expressao alterada no CG. O aumento da expressao de GCN5 foi associado ao estadiamento tumoral avancado e invasao tumoral. A reducao da expressao de PCAF foi associada ao tipo histologico e estadiamento tumoral precoce. O tratamento com TSA alterou a expressao de todos os genes modificadores de histona estudados em pelo menos uma das linhagens de CG estudadas. A tecnica de microarray identificou 42 genes diferencialmente expressos nas linhagens celulares de CG tratadas com TSA (20 deles com expressao aumentada e 22 com expressao reduzida). O nivel de expressao dos genes selecionados por essa tenica, BMP8B e BAMBI, foi validado por qRT-PCR. Nas amostras de CG, foi observada uma reducao na expressao de BMP8B associada ao tipo histologico difuso e aos tumores pouco diferenciados. A reducao na expressao de LRRC37A2 foi tambem observada em amostras de CG e foi associada ao estadiamento precoce. O gene CDKN1A apresentou expressao reduzida nas amostras de CG, a qual nao foi correlacionada aos niveis de acetilacao das histonas H3K9 e H4K16. Conclusoes: a desregulacao dos genes HDAC1, HDAC2, GCN5 e PCAF parece contribuir para o processo de carcinogenese gastrica e esses genes podem constituir potenciais alvos prognosticos e terapeuticos no CG. Os genes BMP8B e LRRC37A2 sao possiveis genes supressores tumorais no CG e constituem potenciais alvos terapeuticos via inibidores de histona desacetilase. O gene CDKN1A parece atuar como um supressor tumoral no CG, entretanto, a acetilacao das histonas H3K9 e H4K16 nao foi responsavel pela sua regulacao transcricional nas amostras estudadas
Palavra-chave Neoplasias gástricas
Histonas
Expressão gênica
Stomach neoplasms
Histones
Gene expression
Idioma Português
Data de publicação 2013
Publicado em São Paulo: [s.n.], 2013. 213 p.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 213 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/22855

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