Contribuição da via extracelular AMPc-adenosina para o acoplamento do adrenoceptor beta2 com proteínas Gs e Gi no músculo esquelético

Contribuição da via extracelular AMPc-adenosina para o acoplamento do adrenoceptor beta2 com proteínas Gs e Gi no músculo esquelético

Título alternativo Contribution of the extracellular cAMP-adenosine pathway to dual coupling of beta2-adrenoceptors to Gs and Gi proteins in mouse skeletal muscle
Autor Duarte, Thiago Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Godinho, Rosely Oliveira [UNIFESP Google Scholar
Instituição Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Pós-graduação Farmacologia – São Paulo
Resumo Trabalhos anteriores do nosso grupo mostraram que, no musculo esqueletico, a formacao intracelular do AMPc induzida por agonistas de adrenoceptores β e seguida pelo efluxo do nucleotideo ciclico e pela degradacao extracelular em adenosina. No entanto, ate o presente momento, a funcao da via denominada ovia extracelular AMPc-adenosinao no musculo esqueletico nao era conhecida. Assim, este trabalho teve como objetivo estudar a participacao da via extracelular AMP ciclico adenosina na regulacao da contracao muscular esqueletica. Para isso utilizamos preparacoes de musculo diafragma de camundongo, as quais foram submetidas a estimulacao eletrica transmural com duracao de 2 ms, frequencia de 0,1 Hz e voltagem supra maxima. Os objetivos especificos do trabalho foram: 1) Avaliar o decurso do efeito inotropico positivo do agonistas de adrenoceptor β2 clenbuterol; 2) Determinar a possivel contribuicao da ovia extracelular AMPc u adenosinao no efeito inotropico positivo induzido pela ativacao de adrenoceptores β2 e, no acoplamento promiscuo do adrenoceptor β2 com as proteinas Gs e Gi. Nossos resultados mostraram que o clenbuterol promoveu um efeito inotropico positivo transitorio com efeito maximo apos 30 min da estimulacao. A fase descendente do efeito inotropico do agonista β2, foi tambem observada apos estimulacao direta da adenilil ciclase com forscolina ou da inibicao da fosfodiesterase 4 com rolipram. A fase descendente do efeito inotropico do clenbuterol e dependente do efluxo de AMPc, visto que foi abolido pela probenecida, inibidor dos transportadores de anions organicos. Nossos dados mostraram ainda que o AMPc e capaz de alterar a contracao muscular induzida por estimulacao eletrica, mas que a resposta final do AMPc depende do sitio de acao do nucleotideo ciclico: inotropismo negativo por uma acao extracelular e inotropismo positivo pela acao intracelular. O mecanismo de acao extracelular do AMPc depende da degradacao do nucleotideo ciclico em adenosina ja que o efeito inotropico negativo foi abolido pela inibicao da enzima ecto-5Æ-nucleotidase com AMPCP. Alem disso, a inibicao dos receptores de adenosina tanto com CGS-15943 (antagonista nao seletivo) como com DPCPX (antagonista seletivo do receptor A1) praticamente aboliu o efeito inotropico negativo do AMPc e a fase descendente do efeito inotropico da forscolina e do clenbuterol. Esses dados demonstram que o efeito inotropico negativo do AMPc, e a fase descendente dos efeitos inotropicos da forscolina e do clenbuterol, envolvem a ativacao de receptores A1 de adenosina, acoplados a proteina Gi. Finalmente, a analise da contracao do diafragma medida na presenca da toxina pertussis mostraram que, no musculo esqueletico, o acoplamento do adrenoceptor 2 com a proteina Gi e indireto, via efluxo de AMPc e subsequente ativacao do receptor A1 de adenosina. Em conjunto, os resultados aqui apresentados mostram que a via extracelular AMPc-adenosina e responsavel pelo controle fino da contracao muscular esqueletica, caracterizando o AMPc como um nucleotideo ciclico que poderia minimizar possiveis efeitos deleterios decorrentes da contracao muscular exacerbada
Palavra-chave Animais
AMP Cíclico
Contração Muscular/efeitos de drogas
Músculo Esquelético/efeitos de drogas
Camundongos
Animais
Idioma Português
Financiador Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
Data de publicação 2013
Publicado em DUARTE, Thiago. Contribuição da via extracelular AMPc-adenosina para o acoplamento do adrenoceptor beta2 com proteínas Gs e Gi no músculo esquelético. 2013. 58 f. Dissertação (Mestrado em Ciências) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2013.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 58 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Dissertação de mestrado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/22587

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Nome: Tese-13730.pdf
Tamanho: 812.6KB
Formato: PDF
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