Papel do receptor adrenérgico beta 1 no desenvolvimento da doença hepática não alcoólica.

Papel do receptor adrenérgico beta 1 no desenvolvimento da doença hepática não alcoólica.

Título alternativo Role of adrenergic receptor beta 1 in the development of non alcoholic disease
Autor Fernandes, Gustavo Werpel Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Bianco, Antônio Carlos Autor UNIFESP Google Scholar
Instituição Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Pós-graduação Medicina Translacional – São Paulo
Resumo A obesidade e uma epidemia mundial e esta associada com a sindrome metabolica (SM), um conjunto de anormalidades que incluem resistencia a insulina, obesidade abdominal, diabetes mellitus, dislipidemia e doenca hepatica gordurosa nao-alcoolica (DHGNA). Atualmente a DHGNA e conhecida como a manifestacao da SM no figado e inclui um espectro de patologias hepaticas, variando de esteatose hepatica ate esteato-hepatite nao alcoolica (EHNA). Animais com nocaute para as tres isoformas de receptor adrenergico β (TKO) sao obesos e sensiveis ao frio, demonstrando que estes receptores estao envolvidos na regulacao do metabolismo energetico e, consequentemente, na manutencao do peso corporal. No entanto, as funcoes especificas de cada uma das isoformas dos receptores adrenergicos β no metabolismo lipidico e o desenvolvimento da obesidade ainda nao foram totalmente elucidadas. Assim, o objetivo deste estudo foi determinar o papel de receptor adrenergico β1 no desenvolvimento da obesidade e da DHGNA. Camundongos que apresentam nocaute para o receptor adrenergico β1 e os seus respectivos controles foram tratados com dieta rica em gordura (40%) por ~ 45 dias. O peso corporal e consumo de racao foram registrados diariamente. Durante o tratamento os testes de tolerancia a insulina e glicose foram realizados e ao final do tratamento os niveis de triglicerides e colesterol plasmaticos foram medidos. Amostras de tecido adiposo branco e figado foram removidas e imediatamente congeladas (-70°C) para analise da expressao de varios genes e proteinas relacionados com o metabolismo lipidico atraves dos metodos de PCR em tempo real e Western Blotting. Outras amostras foram fixadas em formol (10%) para posterior analise histologica. Nossos resultados mostraram que a inativacao do gene do receptor adrenergicos beta 1 leva ao desenvolvimento da obesidade apos o tratamento com dieta com alto teor de gordura, bem como a intolerancia a glicose, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Alem disso, esses animais apresentaram o figado com esteatose severa e fibrose, caracterizando a EHNA. Os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da ENHA nesses animais envolvem aumento na sintese de triglicerides e reducao na sintese e exportacao de VLDL pelo figado, com consequente acumulo de lipidios neste tecido. Alem disso, a via de sintese e captura de colesterol e a via de exportacao de colesterol encontram-se estimuladas nos camundongos KOβ1 tratados com dieta hipercalorica. A via de regulacao da sinalizacao da insulina tambem parece estar prejudicada nos animais KOβ1 mesmo na ausencia da obesidade, sugerindo papel importante do Sistema Nervoso Simpatico no metabolismo de glicose. Tomados em conjunto, os dados obtidos no presente estudo mostram que o receptor adrenergico β1 apresenta papel fundamental na regulacao do gasto energetico e no peso corporal. Alem disso, o receptor adrenergico beta 1 pode estar relacionado com o desenvolvimento de DHGNA e com a homeostase glicemica e lipidica, atraves da regulacao da via de sinalizacao de insulina

Obesity is a worldwide epidemic and is associated with metabolic syndrome (MS), a set of abnormalities including insulin resistance, abdominal obesity, diabetes mellitus, dyslipidemia, and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Currently, NAFLD is known as the manifestation of MS in the liver and includes a spectrum of liver patologies, ranging from hepatic steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Knockout animals for all three isoforms of β adrenergic receptor (TKO) are obese and cold-sensitive, demonstrating that these receptors are involved in regulation of energy metabolism and, consequently, the maintenance of body weight. However, the specific functions of each isoforms of β-adrenergic receptors in lipid metabolism and the development of obesity has not yet been fully elucidated. The objective of this study was to determine the role of β1 adrenergic receptor in the development of obesity and NAFLD. Mice that exhibit knockout for the β1 adrenergic receptor and their respective controls were treated with high-fat diet (40%) for ~ 45 days. Body weight and feed intake were recorded daily. During treatment, insulin and glucose tolerance tests were performed and at the end of treatment the levels of plasma triglycerides and cholesterol were measured. Samples of white adipose tissue and liver were removed and immediately frozen (-70 ° C) for analysis of the expression of several genes and proteins related to lipid metabolism through the methods of real-time PCR and Western Blotting. Other samples were fixed in formol (10%) for subsequent histological analysis. Our results show that the inactivation of β1 adrenergic receptor gene leads to the development of obesity when placed with high fat diet as well as impaired glucose tolerance, hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia. Futhermore, these animals showed severe liver steatosis and fibrosis, featuring NASH. The mechanisms involved in the development of NASH in these animals involve increased synthesis of triglycerides and reduced synthesis and export of VLDL by the liver, with consequent accumulation of lipids in this tissue. Furthermore, the cholesterol synthesis and capture pathway and cholesterol export pathway are stimulated in β1 KO mice treated with high fat diet. The pathway of insulin signaling regulation also appears to be impaired in animals β1 KO even in the absence of obesity, suggesting an important role of the sympathetic nervous system in the metabolism of glucose. Taken together, the data obtained in this study show that the β1 adrenergic receptor has key role the regulation of energy expenditure and body weight. Furthermore, the β1 adrenergic receptor can be related to the development of NAFLD and lipid and glucose homeostasis by regulating the insulin-signaling pathway.
Assunto Animais
Agonistas de Receptores Adrenérgicos beta 1
Fígado Gorduroso
Obesidade
Metabolismo dos Lipídeos
Camundongos Endogâmicos C57BL
β1 adrenergic receptor
obesity
lipid metabolism
steatosis
Animais
Idioma Português
Data 2013
Publicado em FERNANDES, Gustavo Werpel. Papel do receptor adrenérgico Beta1 no desenvolvimento da doença hepática não alcoólica. 2013. 68 f. Dissertação (Mestrado em Ciências) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2013.
Editor Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 68 p.
Direito de acesso Acesso aberto Open Access
Tipo Dissertação de mestrado
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/22488

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