Análise genética e estrutural de componentes do sistema renina-angiotensina na fisiopatologia do câncer de mama

Análise genética e estrutural de componentes do sistema renina-angiotensina na fisiopatologia do câncer de mama

Título alternativo Genetic and structural analysis of the renin-angiotensin system in the physiopathology of breast cancer
Autor Ribeiro de Noronha, Samuel Marcos Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Silva, Ismael Dale Cotrim Guerreiro da Autor UNIFESP Google Scholar
Resumo O cancer de mama e o segundo tipo mais frequente de cancer no mundo, o mais comum entre as mulheres, respondendo por 22% dos casos novos a cada ano. Se diagnosticado e tratado oportunamente, o prognostico e relativamente bom. No Brasil, as taxas de mortalidade por este cancer continuam elevadas, muito provavelmente porque a doenca ainda e diagnosticada em estadios avancados. Para o ano de 2012 a estimativa de novos casos e de 52.680. Sendo que o numero de mortes registrados em 2010 foi de 12.852 (INCA). O Sistema Renina Angiotensina (SRA) e conhecido pela sua larga atuacao e atividade na hipertencao arterial, em muitas doencas cardiovasculares, na diabetes, na obesidade e mais recentemente na genese de diversos tipos de cancer (prostata, pulmao, renal, osseo, intestinal, pancreatico) e, em especial alguns canceres ginecologicos (ovariano, endometrial e mamario). No presente trabalho, foi estudada a possivel associacao dos componentes do SRA com o cancer de mama por meio dos seguintes ensaios: genotipagem de seis polimorfismos de genes pertencentes ao SRA: ECA1 (T5529C), AGTR1 (A168G e T825A), AGTR2 (T1247G e A5235G) e MAS1 (C647T) avaliados por meio de estudo caso-controle, proliferacao e expressao genica dos componentes do SRA em celulas T47D e MDA-MB231 tratadas com diferentes hormonios que compoem o SRA, dosagem plasmatica das ECAs 1 e 2 em pacientes com cancer de mama, dicroismos circular de componentes peptidicos do SRA e de um fragmento contendo um motif altamente conservado presente na regiao de transicao entre a sexta helice transmembranica e a terceira alca extracelular do AGTR1 para se comparar a estrutura do fragmento selvagem com as de dois fragmentos contendo mutacao pontual e, por fim, ressonancia nuclear magnetica do AGT em diferentes valores de pH. Ao analisarmos os dados de genotipagem da nossa populacao, verificamos que dois dos seis SNPs aqui analisados mostraram associacao com o desenvolvimento de cancer de mama, o T1247G do AGTR2 e o C647T do MAS1. Entretanto em todos eles se observa algum tipo de associacao entre as variaveis clinicas e a distribuicao genotipica, demonstrando que eles podem, de alguma maneira, desempenhar um papel importante na progressao da doenca. Observamos tambem que alteracoes no equilibrio dos niveis circulantes de ECA1/AngII e de ECA2/Ang-(1-7) podem ser determinantes na magnitude da resposta inflamatoria que um individuo pode desencadear e a variacao existente na concentracao das ECAs no sangue das pacientes com cancer de mama sugerem uma associacao com o processo de carcinogenese mamaria por via humoral. Ademais, as linhagens celulares T47D e MDAMB231 respondem ao tratamento com Ang-(1-7) em termos proliferativos e moleculares, e a insercao de grupos substituintes como o TOAC e o F-MOC na molecula de Ang-(1-7) provocam uma maior efetividade na inibicao da proliferacao celular do que a Ang-(1-7) convencional. Por fim, o residuo de lisina 265 presente do AGTR1 desempenha um papel crucial nos passos iniciais que culminam no dobramento de um receptor plenamente funcional Sendo assim, concluimos que o SRA pode estar associado ao processo de carcinogenese mamaria, tanto pelas variacoes genotipicas dos componentes do SRA, quanto pelas concentracoes circulantes das peptidases que o compoe
Palavra-chave Humanos
Feminino
Neoplasias da mama
Sistema renina-angiotensina
Receptor tipo 1 de angiotensina
Polimorfismo de nucleotídeo único
Idioma Português
Data de publicação 2012
Publicado em São Paulo: [s.n.], 2012. 271 p.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 271 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/22433

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