Heterogeneidade fenotipica em pacientes com lipodistrofia associada a mutacoes no gene LMNA

Heterogeneidade fenotipica em pacientes com lipodistrofia associada a mutacoes no gene LMNA

Título alternativo Phenotypic diversity in patients with lipodystrophy associated with LMNA mutations
Autor Mory, Patricia Barretto Autor UNIFESP Google Scholar
Resumo As lipodistrofias sao um grupo heterogeneo de disturbios do tecido adiposo caracterizadas por distribuicao alterada de gordura corporal e complicacoes metabolicas. Podem ser classificadas de acordo com o padrao clinico da perda de gordura (formas generalizadas ou parciais) ou de acordo com sua origem (formas adquiridas ou geneticas u familiares). Dentre as formas geneticas a mais prevalente e a lipodistrofia parcial familiar (LPF). Trata-se de doenca de heranca autossomica dominante que se caracteriza por perda do tecido adiposo subcutaneo em extremidades e tronco com acumulo de gordura em face, pescoco e regiao intra-abdominal. Os pacientes afetados apresentam resistencia a insulina importante, com consequente desenvolvimento de diabetes mellitus, acanthosis nigricans, hirsutismo e sindrome dos ovarios policisticos. E uma doenca fenotipica e geneticamente heterogenea, sendo causada por mutacoes nos genes LMNA, PPARG, AKT2, PLIN1, CAV1 e CIDEC. Em relacao a LPF associada a mutacoes no gene LMNA, conhecida como LPF tipo 2 (variante de Dunnigan), aproximadamente 75% dos pacientes apresentam mutacoes envolvendo o residuo arginina na posicao 482. O gene LMNA contem 12 exons e codifica as laminas A e C atraves de processamento alternativo do exon 10. As laminas A e C polimerizam com as laminas do tipo B formando a lamina nuclear, uma rede de filamentos intermediarios localizada entre a cromatina e a membrana nuclear interna com funcoes de manutencao da forma e estrutura nuclear e do arranjo espacial dos poros nucleares; regulacao transcricional e organizacao da cromatina. Mutacoes no gene LMNA estao associadas a diversas outras doencas chamadas de laminopatias, as quais apresentam fenotipos heterogeneos incluindo doencas da musculatura estriada, neuropatias perifericas, sindrome de envelhecimento precoce, alem das sindromes lipodistroficas. No presente estudo, pesquisamos mutacoes no gene LMNA em individuos com varias formas de lipodistrofia. Vinte e um pacientes nao relacionados, sendo 20 pacientes do sexo feminino, foram estudados e classificados de acordo com o padrao da lipodistrofia: LPF tipica (n=12), LPF atipica (n=7) e lipodistrofia generalizada (n=2). Todos os pacientes com LPF tipica apresentaram mutacoes em heterozigose no gene LMNA: sete pacientes com p.R482W (c.1444C>T), duas pacientes com p.R482Q (c.1445G>A) e duas pacientes com a variacao ainda nao descrita p.N466D (c.1396A>G), todas no exon 8. Ainda, a mutacao em homozigose p.R584H (c.1751 G>A) no exon 11 foi identificada em uma paciente deste grupo. Como os pais, carreadores da mutacao em heterozigose, nao foram clinicamente afetados, ha indicacao de tratar-se de uma condicao com padrao de heranca autossomica recessiva. Entre os pacientes com a forma atipica, foram identificadas mutacoes em dois pacientes: p.R582C (c.1744C>T) no exon 11, mutacao essa ainda nao reportada e p.R349W (c.1045 C>T) no exon 6, ambas em heterozigose. Entre os individuos com lipodistrofia generalizada identificou-se a mutacao p.T10I (c.29 C>T) em heterozigose no exon 1 em uma paciente com lipodistrofia de inicio na puberdade e hipertrigliceridemia grave. Esta mutacao havia sido previamente descrita em um paciente apresentando sindrome de envelhecimento precoce. Em conclusao, identificamos mutacoes no gene LMNA em portadores de lipodistrofia com fenotipos variados. O espectro de mutacoes nesse gene foi aumentado com a identificacao de novas variantes. Ainda, fenotipos variados e padrao de heranca distinto foram identificados em associacao com mutacoes previamente reportadas
Assunto Lipodistrofia
Mutação/genética
Lipodistrofia Parcial Familiar
Idioma Português
Data 2012
Publicado em São Paulo: [s.n.], 2012.
Editor Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/22419

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