Avaliacao do efeito renoprotetor da Vitamina D e do papel do gremlin em modelos de fibrose renal

Avaliacao do efeito renoprotetor da Vitamina D e do papel do gremlin em modelos de fibrose renal

Título alternativo Study of the renoprotetive effect of Vitamin D and the role of gremlin in renal fibrosis models
Autor Maquigussa, Edgar Autor UNIFESP Google Scholar
Resumo A ativacao do sistema renina angiotensina (SRA), das vias do TGF-β, do NF-κB, bem como a transdiferenciacao epitelio mesenquimal (TEM), estao envolvidas no processo de fibrose renal. Por outro lado, a Vitamina D (Vit D) tem sido apontada como renoprotetora, atraves da sua capacidade em suprimir o gene da renina e por reduzir a ativacao do NF-κB. Alem disso, a proteina morfogenetica do osso 7 (BMP-7) e seu antagonista, gremlin, tambem participam no processo de fibrose renal. O presente estudo avaliou a participacao destas vias em dois modelos de fibrose renal, incluindo um modelo proteinurico (Puromicina) e um modelo de fibrose induzida por obstrucao ureteral (OUU). Tambem foram avaliadas duas estrategias em potencial para reduzir a fibrogenese, a Vit D, e o silenciamento do gene codificador do Gremlin, utilizando para isso uma linhagem de celula tubular epitelial, HK-2. O modelo proteinurico foi induzido por puromicina (100mg/kg) em ratos Wistar. Apos 8 semanas os animais proteinuricos foram separados em 2 grupos, veiculo (grupo NP) ou tratado com calcitriol (grupo VD, 0,5μg/kg) por mais 4 semanas. Apos o tratamento, o rim foi retirado para analise histologica e experimentos de biologia molecular. Para o modelo de OUU, foi realizada a ligadura do ureter esquerdo e apos 7 dias os ratos foram sacrificados e os rins analisados. Para o estudo in vitro, celulas HK-2 foram incubadas com TGF-β1 e o efeito do silenciamento do gremlin foi analisado atraves da tecnica de RNA de interferencia. A puromicina induziu proteinuria macica e apos 12 semanas os animais apresentaram fibrose renal evidente. O tratamento com Vit D reduziu a proteinuria e resultou em diminuicao nas areas de fibrose, bem como, foi capaz em prevenir o aumento dos marcadores de fibroblastos (αSMA, FSP1). Alem disso, a Vit D foi capaz de reduzir a infiltracao de macrofagos e aumentou a expressao da citocina anti-inflamatoria, IL-10, sem alterar a IL-6, pro-inflamatoria. Os efeitos da Vit D foram acompanhados pela diminuicao na expressao de TGF-β /Smad3. No modelo por OUU, observamos a presenca de TEM acompanhada por aumento na expressao de gremlin. No modelo in vitro, celulas HK-2 estimuladas com TGF-β1 apresentaram aumento nos marcadores de fibroblastos acompanhado no aumento na expressao de fibronectina. O silenciamento do gremlin impediu esses efeitos sobre as HK-2. Esses resultados sugerem que o calcitriol pode possuir um excelente potencial terapeutico antifibrotico, minimizando os efeitos causados pela proteinuria, atraves da inibicao do eixo TGF-beta/Smad3. Nossos resultados sugerem a participacao do Gremlin na fibrogenese renal. Alem de seu efeito em inibir a BMP-7, nosso estudo demonstra um efeito antifibrotico do gremlin agindo diretamente sobre a TEM e a fibrose tubulointersticial. Sua inibicao podera constituir no futuro, uma estrategia em potencial na minimizacao da fibrogenese renal
Palavra-chave Animais
Dermopatia Fibrosante Nefrogênica
Transição Epitelial-Mesenquimal
Vitamina D
Proteínas Morfogenéticas Ósseas
Proteína Morfogenética Óssea 7
Ratos Wistar
Animais
Idioma Português
Data de publicação 2012
Publicado em São Paulo: [s.n.], 2012. 93 p.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 93 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/22396

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