Efeitos do 17β-estradiol na regulacao da apoptose em hipocampo de ratas

Efeitos do 17β-estradiol na regulacao da apoptose em hipocampo de ratas

Título alternativo Effects of 17β-estradiol in the regulation of apoptosis in rat hippocampus
Autor Pereira, Renato Tavares dos Santos Pereira Autor UNIFESP Google Scholar
Resumo 17β-estradiol tem um papel neurotrofico e neuroprotetor no cerebro pela ativacao dos receptores estrogenicos. O mecanismo envolvido na neuroprotecao induzida pelo estrogeno no hipocampo inclui a regulacao da apoptose. De fato, estudos anteriores de nosso laboratorio mostraram que a ovariectomia (15 e 21 dias) reduziu a expressao da proteina antiapoptotica BCL2 e aumentou a expressao da proteina pro-apoptotica BAX no hipocampo de ratos em relacao ao controle (ratos em proestro). O tratamento com dose fisiologica de 17β-estradiol (42 mg/Kg) por 7 dias, apos 15 dias de ovariectomia, nao afetou a expressao da BCL2 e BAX ou o numero de celulas apoptoticas no hipocampo comparado ao animal ovariectomizado. Por outro lado, o tratamento com 17β-estradiol por 21 dias imediatamente apos a ovariectomia impediu o efeito da ovariectomia, sugerindo que o periodo em que a reposicao hormonal e iniciada, apos a perda da funcao ovariana, poderia ter uma importancia na regulacao destas proteinas. No entanto, e importante enfatizar que a duracao do tratamento hormonal foi diferente (7 e 21 dias) e isto poderia ser o fator determinante na regulacao da expressao destas proteinas. Alem disso, a ovariectomia ou o tratamento com 17β-estradiol nao alterou a atividade das caspases-3/7. Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos de diferentes periodos de ovariectomia e reposicao com 17β-estradiol na expressao das proteinas antiapoptotica BCL2, pro-apoptotica BAX, dos fatores apoptoticos Citocromo C, AIF e Endonuclease-G e na fosforilacao do CREB. A ovariectomia por 15, 21 e 36 dias diminuiu a expressao da BCL2 e aumentou a expressao da BAX e o numero de celulas apoptoticas. A reposicao com 17β-estradiol (21 dias) imediatamente apos a ovariectomia reduziu o numero de celulas apoptoticas e impediu os efeitos da ovariectomia na expressao da BAX, mas a expressao da BCL2 foi parcialmente restaurada. Apos 15 dias de ovariectomia, a reposicao com 17β-estradiol por 21 dias, mas nao por 7 dias, restaurou a expressao de BCL2 e BAX e a porcentagem de celulas apoptoticas a niveis controle. Em conjunto, esses resultados indicam que a duracao do tratamento com 17β-estradiol e um fator importante na regulacao da funcao neuroprotetora em hipocampo de ratas. A ativacao da BAX leva a permeabilizacao e formacao de poros na membrana mitocondrial externa, liberando varios mediadores apoptoticos, tais como Citocromo C, Fator indutor de apoptose (AIF) e Endonuclease-G. A ovariectomia ou a reposicao com 17β-estradiol nao alteraram a expressao do Citocromo C e AIF nas fracoes mitocondrial e citosolica do hipocampo em relacao aos ratos em proestro. Quando comparados aos ratos em proestro, a ovariectomia por 15, 21 e 36 dias reduziu a expressao da Endonuclease-G na fracao mitocondrial e aumentou na fracao citosolica do hipocampo. O tratamento com 17β-estradiol apos 15 dias de ovariectomia por 7 dias, 21 dias ou imediatamente apos a ovariectomia impediu os efeitos da ovariectomia, sugerindo que a via intracelular BAX-Endonuclease-G tem um papel na fragmentacao do DNA, independente da ativacao de caspases. Alem disso, o 17β-estradiol tem um papel na regulacao deste processo. Os estrogenos podem exercer suas acoes no hipocampo pela ativacao de diferentes vias de sinalizacao intracelular, tais como aquelas envolvidas com a fosforilacao de fatores de transcricao como o CREB. CREB esta envolvido na expressao da BCL2. De fato, a ovariectomia por 15, 21 e 36 dias diminuiu a fosforilacao do CREB em hipocampos de ratas. Os diferentes tratamentos com 17β-estradiol impediram os efeitos da ovariectomia. Estes resultados, em conjunto com os observados na expressao da BCL2, sugerem que o CREB esta envolvido na expressao desta proteina. Em conclusao, os resultados apresentados nesse estudo indicam que o 17β-estradiol pode manter a viabilidade neuronal pela regulacao da expressao tanto da proteina antiapoptotica BCL2 como da pro-apoptotica BAX. A duracao do tratamento hormonal e um fator determinante para restaurar o balanco na expressao destas proteinas apos a queda do nivel estrogenico. A regulacao da Endonuclease-G liberada da mitochondria, mas nao de Citocromo C e AIF, tambem esta envolvida na acao neuroprotetora induzida pelo 17β-estradiol. Alem disso, a ativacao do CREB pode estar envolvida na expressao da BCL2. Estes resultados sao importantes para melhor direcionar futuros estudos sobre o papel dos estrogenos no hipocampo e contribuir para o melhor entendimento dos mecanismos celulares envolvidos na funcao neuroprotetora deste hormonio
Palavra-chave Hipocampo
Estradiol
Apoptose
Proteínas Proto-Oncogênicas c-bcl-2
Proteína X Associada a bcl-2
Citocromos c
Fator de Indução de Apoptose
Endonucleases
Proteína de Ligação ao Elemento de Resposta ao AMP Cíclico
Idioma Português
Data de publicação 2012
Publicado em São Paulo: [s.n.], 2012. 85 p.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 85 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/22342

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