Estudo da expressão dos genes e das proteínas da matriz extracelular MMP1, MMP16, COL6A2, THBS-1 e VCAM-1 no adenocarcinoma colorretal e de suas correlações com os parâmetros clínicos e histológicos de progressão e disseminação

Estudo da expressão dos genes e das proteínas da matriz extracelular MMP1, MMP16, COL6A2, THBS-1 e VCAM-1 no adenocarcinoma colorretal e de suas correlações com os parâmetros clínicos e histológicos de progressão e disseminação

Título alternativo Study of extracellular matrix genes MMP1, MMP16, COL6A2, THBS-1, and VCAM-1 expression with clinical and histological parameters of tumor progression and dissemination in colorectal carcinoma
Autor Affonso Junior, Renato Jose Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Linhares, Marcelo Moura Autor UNIFESP Google Scholar
Resumo Objetivo: Avaliar a relacao entre as expressoes dos genes COL6A2, THBS-1, VCAM-1, MMP1 e MMP16 da matriz extracelular com os parametros clinicos e histologicos de progressao e disseminacao neoplasica no carcinoma colorretal (CCR). Metodos: Foram incluidos 114 doentes com CCR, operados no Hospital de Cancer de Barretos, Barretos, São Paulo, Brasil, no periodo de 01/08/2006 a 31/07/2009. Foram excluidos pacientes submetidos a terapia neoadjuvante e aqueles com passado de outras neoplasias malignas. As expressoes dos genes de interesse foram analisadas pela tecnica de PCR em tempo real (RT-PCR) e a expressao dos marcadores teciduais foram analisadas pela tecnica de exame imunohistoquimico por microarranjo de tecidos (TMA). Utilizou-se o coeficiente de correlacao Spearman para analise das expressoes dos marcadores da MEC e marcadores epiteliais (P53, Bcl-2, Ki67, EGFR e VEGF). Resultados: Sessenta e tres doentes eram homens (55,3%) e 58 doentes (50,9%) tinham idade &#8805; 60 anos. Vinte e cinco doentes (21,9%) apresentaram estadiamento TNM I, 39 (34,2%) TNM II, 34 (29,8%) TNM III e 16 (14,0%) TNM IV. As expressoes dos genes de interesses que apresentaram diferencas significantes pelo RT-PCR foram: aumento da expressao dos genes COL6A2 e MMP1 nos tumores tipo adenocarcinoma mucinoso quando (fold regulation = 3,88; p = 0,007; fold regulation 1,71; p = 0,011, respectivamente); aumento da expressao dos genes COL6A2 e MMP1 para os tumores de alto grau de diferenciacao celular (fold regulation=3,15;p = 0,005; fold regulation = 2,01; p<0,001, respectivamente). Evidenciamos baixa expressao tambem para os genes COL6A2 em pacientes com idade &#8805; 60 anos (fold regulation= -1,57;p=0,020) e para o gene MMP1 quando comparamos a presenca de infiltrado inflamatorio peritumoral em relacao a sua ausencia (fold regulation = -1,85; p = 0,005). Os resultados das analises univariadas e regressao logistica multipla dos tipos histologicos, mostraram que o marcador MMP1 apresentou resultado estatisticamente significante para os pacientes com aumento de expressao para adenocarcinoma mucinoso na analise univariada e multivariada(OR=139,200; IC 95% 16,648 a 1163,924; p <0,001); para o grau de diferenciacao celular observamos na analise uni e multivariada pela tecnica de imuno-histoquimica expressoes dos marcadores MMP1 e COL6A2 estatisticamente significativas(OR=6,288; IC 95% 1,832 a 21,582;p = 0,003 e OR=0,218; IC95% 0,063 a 0,759;p= 0,017, respectivamente); para a ausencia ou presenca de invasao perineural observamos significancia estatistica tanto na analise univariada como na regressao logistica para os marcadores VCAM1 e COL6A2(OR=0,132; IC95% 0,25 a 0,689;p=0,016 e OR=0,144; IC95% 0,28 a 0,753;p= 0,022, respectivamente); para invasao linfatica, invasao venosa,metastase linfonodal e metastase a distancia e grau de estadiamento encontramos diferenca estatistica significativa para o marcador MMP16 na analise univariada como na multivariada( OR=20,323; IC 95% 4,472 a 92,345;p <0,001; OR=7,043; IC95% 2,192 a 22,628;p<0,001; OR=34,788; IC95% 11,894 a 101,745;p<0,001; OR=11,576; IC95% 2,424 a 55,287;p=0,002; OR=51,333; IC95% 16,587 a 158,870;p<0,001, respectivamente). Para o grau de invasao tumoral na parede do orgao evidenciamos significancia estatistica para a localizacao do sitio primario e do marcado THBS1 (OR= 0,204;IC95% 0,068 a 0,611;p=0,004 e OR=0,230; IC 95% 0,092 a 0,575;p=0,002, respectivamente); e localizacao do tumor primario em colon D (OR=0,259; IC95% 0,080 a 0,840;p=0,024, respectivamente); para a faixa etaria nao observamos diferencas estatisticas para as co-variaveis analisadas. As analises dos coeficientes de correlacao de Spearman detectaram correlacao direta com forca regular entre os marcadores VCAM-1 e THBS1(r = 0,433;p<0,001) e correlacao direta de forte intensidade com o marcador COL6A2(r=0,961;p<0,001). A MMP1 apresentou correlacao inversa e fraca com o THBS1(r= - 0,204;p=0,015). O COL6A2 apresentou correlacao regular e direta com o THBS1(r=0,386;p<0,001). Observamos correlacao inversa e fraca entre do VCAM-1 com o Ki67(r= - 0,247;p=0,004) e com o p53(r= -0,213;p=0,012). A MMP1 apresentou correlacao direta e fraca com o EGFR(r=0,160;p=0,045). A MMP16 mostrou correlacao direta e moderada com o marcador EGFR(r=0,738;p<0,001) e direta e fraca para o Ki67(r=0,262;p=0,002) e com o p53(r=0,179;p=0,028).A THBS1 apresentou correlacao fraca e inversa com o Ki67(r= - 0,165;p=0,039) e p53(r= -0,179;p=0,028).O COL6A2 apresentou correlacao inversa e fraca com o Ki67(r= -0,200;p=0,016) e p53(r= -0,164;p=0,040). Conclusoes: As expressoes geneticas das macromoleculas COL6A2 e MMP1 apresentaram variacoes significantes de expressoes com relacao aos parametros estudados de progressao e disseminacao do CCR; os tumores adenocarcinoma tipo mucinoso apresentam hiperexpressao do marcador COL6A2 e MMP1 pela tecnica de PCR em tempo real e pela tecnica imuno-histoquimica( no caso da MMP1); os tumores com alto grau de diferenciacao celular apresentam aumento de expressao dos marcadores COL6A2 e MMP1 pela tecnica de PCR em tempo real e de imuno-histoquimica. Doentes com idade maior ou igual a 60 anos, apresentaram aumento da expressao imuno-histoquimica do marcador COL6A2 pela tecnica de PCR em tempo real. Os pacientes com infiltrado inflamatorio peritumoral, apresentaram expressao elevada do marcador MMP1 pela tecnica de PCR em tempo real e pela tecnica imuno-histoquimica. A MMP16 parece exercer um efeito primordial na progressao do CCR, tanto no comportamento locoregional (metastase linfonodal) como na metastase a distancia (sistemica) pela tecnica de imuno-histoquimica
Palavra-chave Neoplasias colorretais
Matriz extracelular
Metaloproteinase 1 da matriz
Metaloproteinase 16 da matriz
Trombospondina 1
Colágeno tipo VI
Molécula 1 de adesão de célula vascular
Idioma Português
Data de publicação 2012
Publicado em São Paulo: [s.n.], 2012. 125 p.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 125 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/22177

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