Analise das proteinas desmossomicas e identificacao de genes na displasia arritmogenica do ventriculo direito

Analise das proteinas desmossomicas e identificacao de genes na displasia arritmogenica do ventriculo direito

Título alternativo Evaluation of desmosomal proteins and identification of mutations in sudden death cases of arrhytmogenic right ventricular cardiomyopathy
Autor Tavora, Fabio Rocha Fernandes Autor UNIFESP Google Scholar
Resumo A cardiomiopatia arritmogenica do ventriculo direito (CAVD) e uma miocardiopatia rara caracterizada principalmente pela reposicao fibrogordurosa do miocardio ventricular. E causa importante de morte subita em jovens e atletas. Estudos mostram relacao da doenca com mutacoes em genes desmossomicos, sendo o mais comumente afetado o gene da placofilina (PKP2). Existem poucos estudos morfologicos e com caracterizacao imunoistoquimica e genetica de casos comprovados em material de autopsia. Estudamos cinquenta casos de morte subita cardiaca com reposicao fibrogordurosa em um dos ventriculos de um centro de medicina legal. Essa casuistica foi usada no estudo de distribuicao morfologica da doenca, no estudo de caracterizacao de expressao proteica de diversas proteinas desmossomicas por imuno-histoquimica e no estudo genetico de sequenciamento direto comparando casos de CAVD com casos de morte subita por outras miocardiopatias e mortes subitas nao cardiacas. A distribuicao da doenca foi determinada macro e microscopicamente e correlacionada com presenca de atividade fisica durante a morte, raca e presenca de inflamacao. Vinte e cinco casos com material disponivel foram selecionados para o estudo genetico, quando foram sequenciados todos os 14 exons da PKP2 de material de autopsia para ser comparados com 25 pacientes que tiveram morte cardiaca inesperada com autopsia negativa. Vinte e tres casos foram selecionados para o estudo de expressao proteica e, neste estudo, os controles foram 21 coracoes de pessoas com morte subita de causas nao cardiacas (15 casos), miocardiopatia dilatada (3) e doenca coronariana (3). Areas de alteracao fibrogordurosa ou fibrose foram avaliadas em 50 cortes de CAVD (24 do VE, 26 do VD-casos teste) e 28 cortes de controles, incluindo 14 do ventriculo esquerdo e 14 do ventriculo direito. Estudos imuno-histoquimicos com placoglobina (usando dois anticorpos diferentes), placofilina, desmoplaquina, conexina-43 e n-caderina foram realizados e a imuno-expressao foi analizada por morfometria computadorizada. Foi usado o anticorpo contra desmina para avaliacao da fixacao.A extensao da doenca foi ventricular direita em 6 casos, biventricular em 25 casos e ventricular esquerda em 19 casos. Inflamacao estava presente em 44% dos casos com miocardiopatia arritmogenica com predominio biventricular ante 74% de casos com predominio ventricular esquerdo e 83% dos casos de predominio ventricular direito. No estudo genetico, foram encontradas 6 mutacoes da PKP2 em 6 dos 25 pacientes com CAVD. Destas 6 mutacoes, 4 foram consideradas de provavel significancia, e 3 foram descritas pela primeira vez (p.N641del, p.L64PfsX22, p.G269R). Em 6 dos 25 casos de morte subita cardiaca com autopsia negativa, 6 mutacoes na PKP2 foram identificadas, 3 das quais foram consideradas significantes, e 4 das 6 mutacoes foram descritas pela primeira vez na literatura (p.P665S, p.Y217TfsX45, p.E540, p.S615T). Nao houve diferenca na expressao proteica das diversas proteinas do desmossomo avaliadas, entre casos e controles e entre os sitios estudados (ventriculo direito e esquerdo). Tambem nao houve diferenca para as proteinas nao desmossomicas conexina-43 e n-caderina. A CAVD, quando se apresenta com morte subita, e geralmente biventricular Existe uma tendencia de que a doenca univentricular ocorra em um estagio mais cedo, e que a doenca com predominio de ventriculo direito apresente maior infiltrado inflamatorio, o que pode sugerir estagios patologicos diferentes da doenca. As mutacoes na PKP2 nao sao especificas da doenca e podem resultar em morte subita cardiaca com autopsia negativa. A ligacao entre mutacoes desmossomicas e CAVD pode nao ser causal, mas sim relacionada a proteinas desmossomicas defectivas e arritmias fatais. A ja pequena e a insignificante diminuicao de expressao das proteinas de juncao nos casos de CAVD sugerem que imuno-histoquimica nao e util para o diagnostico da doenca
Assunto Humanos
Cardiomiopatias
Morte Súbita Cardíaca
Displasia Arritmogênica Ventricular Direita
Imuno-Histoquímica
Humanos
Idioma Português
Data 2012
Publicado em São Paulo: [s.n.], 2012. 137 p.
Editor Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 137 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/21889

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