Alterações de expressão gênica no hipocampo e envolvimento da via TGFB1 na epileptogênese

Alterações de expressão gênica no hipocampo e envolvimento da via TGFB1 na epileptogênese

Título alternativo Gene expression changes in the hippocampus and involvement of the TGFB1 signaling pathway in epileptogenesis
Autor Janjoppi, Luciana Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Okamoto, Oswaldo Keith Autor UNIFESP Google Scholar
Resumo A história clinica de pacientes com epilepsia do lobo temporal (ELT) freqüentemente inclui uma injúria inicial (ex. status epilepticus - SE), seguida por um período latente caracterizado por alterações funcionais e estruturais, principalmente na formação hipocampal. O estudo das alterações moleculares subjacentes a este processo é de fundamental importância para a identificação de genes relevantes à epileptogênese, os quais podem representar potenciais alvos para o desenvolvimento de novas terapias. Embora tenham sido identificados genes diferencialmente expressos após o SE em vários modelos experimentais, pouco se conhece sobre os mecanismos moleculares e as vias de sinalização celular com funções críticas durante a epileptogênese. Nesse sentido, o objetivo principal deste trabalho foi o de analisar padrões de expressão gênica global no hipocampo de ratos submetidos ao modelo experimental de ELT induzido por pilocarpina e avaliar o potencial envolvimento da via sinalizada por TGFB1 no processo epileptogênico. O perfil de expressão gênica em células hipocampais foi avaliado com microarranjos de DNA, em três tempos distintos: três dias pós-SE, sete dias pós-SE e após a primeira crise comportamental espontânea. Para o estudo funcional da via TGFB1, utilizou-se um inibidor específico, SB431542, o qual foi administrado via intracerebroventricular (i.c.v.) em animais submetidos ao modelo da pilocarpina. A avaliação transcriptômica identificou cerca de 1.400 genes diferencialmente expressos, dos quais 128 se mostraram hiper-expressos nos três tempos pós-SE analisados (p ≤ 0,05), dentre eles o TGFB1 (p ≤ 0,01). Além disso, encontrou-se nove genes diferencialmente expressos com função relacionada à regulação epigenética (p≤0,001). Dentre os 128 genes identificados, avaliamos o TGFB1 que mostrou correlação positiva com a epileptogênese. Em relação aos aspectos comportamentais, verificou-se que o tratamento i.c.v. com o inibidor da via TGFB1, SB431542,: diminuiu a incidência de SE (p≤ 0,0001), aumentou o período de latência (p ≤ 0,05) e diminuiu a frequência de crises (p ≤ 0,05). A avaliação histológica, nestes animais tratados com SB431542, mostrou um menor grau no padrão de brotamento axonal de fibras musgosas hipocampais. Neste contexto, nossos achados revelaram alterações moleculares dinâmicas no hipocampo e sugerem o envolvimento da via de sinalização TGFB1 na epileptogênese, a qual pode se tornar alvo para o desenvolvimento de terapias alternativas futuras na ELT.
Palavra-chave Epilepsia do lobo temporal
Fator de crescimento transformador beta1
Pilocarpina
Expressão gênica
Ratos Wistar
Animais
Idioma Português
Data de publicação 2011
Publicado em São Paulo: [s.n.], 2011. 112 p.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 112 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/21767

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