Importancia da variacao fenotipica da atividade da enzima conversora de angiotensina I (ECA u EC 3.4.15.1) na avaliacao do efeito de drogas antihipertensivas

Importancia da variacao fenotipica da atividade da enzima conversora de angiotensina I (ECA u EC 3.4.15.1) na avaliacao do efeito de drogas antihipertensivas

Título alternativo Importance of Angiotensin I converting enzyme (ACE u EC 3.4.15.1) phenotypes on the effects of antihypertensive drugs
Autor Oliveira, Sandrea Sales de Autor UNIFESP Google Scholar
Resumo O fenotipo enzimatico da enzima conversora de angiotensina I (ECA- EC 3.4.15.1)plasmatica foi sugerido como sendo mais preditivo da resposta aos inibidores da ECA do que o genotipo da ECA (Danser, 2007). Em trabalhos anteriores verificamos que ratos femeas Wistar apresentam 3 fenotipos enzimaticos de acordo com a atividade plasmatica da ECA: ratos com atividade da ECA alta (ECAa: 48,8 2,3 nmol/min/mL),com atividade da ECA intermediaria (ECAi: 39,4 1,4 nmol/min/mL) e com atividade da ECA baixa (ECAb: 23,5 0,6 nmol/min/mL) (Ninahuaman, 2007). Esta tese teve por objetivos: 1) demonstrar a hereditariedade deste fenotipo nos animais da colonia 2-BAW, 2) avaliar esta diferenca a nivel molecular e 3) verificar a influencia destes fenotipos da ECA na sensibilidade dos animais a drogas anti-hipertensivas.Inicialmente a atividade da ECA plasmatica foi determinada em 40 ratos adultos, denominados geracao F0, 20 machos (M) e 20 femeas (F). Amostras de sangue foram coletadas por puncao da arteria caudal, o plasma foi separado e a atividade catalitica da ECA determinada fluorimetricamente (Carmona et al., 2006). O acasalamento da geracao F0 baseado nos valores da atividade da ECA plasmatica originou a geracao F1 e, a partir desta, a geracao F2. A pressao arterial sistolica (PA) foi determinada por metodo nao invasivo, indireto, semanalmente, nos ratos da geracao F1 tratados ou nao com Captopril (CAP =12,5; 25 e 50 mg/kg/bid, p.o.) ou com Prazosina (PRAZ = 1,2 e 3 mg/kg/dia, p.o.). A atividade da ECA foi expressa como media dp, em nmol/min/mL. A PA foi expressa media epm, em mm Hg e comparada pelo teste oto de Student (p<0,05). A atividade da ECA plasmatica da geracao F0, nos M e F, repetiu o padrao observado anteriormente (ECAa = M: 43,0 3,7; F: 42,2 5,2), (ECAi = M: 36,7 1,6; F: 36,3 1,7) e (ECAb= M: 30,7 3,2; F: 28,1 3,0). Na geracao F1, os valores da atividade da ECA plasmatica foram os mesmos apresentados pela geracao parenteral. Aos 120 dias de vida, a atividade da ECA plasmatica nos animais resultantes dos cruzamentos foi: ECAa x ECAa, (45,1 7,4 e 44,3 6,8), ECAb x ECAb (34,5 7,8 e 29,0 8,6) e ECAi x ECAi (44,0 9,0 e 35,2 8,0) para M e F, respectivamente. Na geracao F2, a atividade da ECA plasmatica foi 43 ± 1 e 40 ± 1; 35 ± 1 e 33 ± 1, e 25 ± 1 e 27 ±1 para M e F com ECAa, ECAi e ECAb, respectivamente. A PA dos M da geracao F1 nao foi alterada pelo fenotipo de ECA dos grupos (C = 124 ± 3,6, n=40). O tratamento com CAP (12,5 mg/kg/bid, por 9 dias) reduziu a PA a 116 ± 3 somente no grupo ECAb. Aumentando-se a dose de CAP para 25 mg/kg/bid, observou-se uma reducao ainda maior na PA no grupo ECAb (108 ± 4), e uma diminuicao da PA no grupo de animais ECAa (114 ± 5) e ECAi (112 ± 3). O tratamento com CAP 50 mg/kg/bid reduziu a PA a um mesmo nivel em todos os grupos de ECA (ECAb = 103 ± 5). Apos a suspensao do tratamento e retorno da PA aos niveis basais, estes mesmos animais foram tratados com PRAZ. A reducao da PA produzida pela PRAZ foi proporcional a dose utilizada e independente do fenotipo enzimatico da ECA. Resultados obtidos em experimentos de Western blot e de RT-PCR em tempo real, utilizando amostras dos animais apresentando as maiores diferencas na atividade da ECA plasmatica indicaram um aumento relativamente pequeno na expressao da ECA tanto no plasma como no pulmao de animais ECAa. Estes resultados indicam que ha: 1) hereditariedade para o nivel de atividade da ECA plasmatica, pois o fenotipo enzimatico da prole era similar ao dos seus pais e 2) uma sensibilidade diferente ao CAP de acordo com o nivel plasmatico da atividade da ECA. Estes resultados permitem concluir que a determinacao da atividade da ECA plasmatica nos animais de laboratorio a serem utilizados na avaliacao do efeito de drogas anti-hipertensivas,constitui um fator importante no prognostico da resposta ao tratamento antihipertensivo, principalmente quando se trata de drogas inibidoras de ECA (CEP 0186/06)
Palavra-chave Captopril
Fenótipo
Angiotensina I
Anti-Hipertensivos
Ratos Wistar
Idioma Português
Data de publicação 2008
Publicado em São Paulo: [s.n.], 2008. 89 p.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 89 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/21623

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