Desiodases de iodotironinas: relevância para a homeostase do hormônio tiroideano e tecido adiposo marrom

Desiodases de iodotironinas: relevância para a homeostase do hormônio tiroideano e tecido adiposo marrom

Título alternativo Iodothyronine deiodinases: relevance to thyroid hormone homeostasis and brown adipose tissue
Autor Christoffolete, Marcelo Augusto Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Bianco, Antonio Carlos Autor UNIFESP Google Scholar
Instituição Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Pós-graduação Medicina (endocrinologia clínica) – São Paulo
Resumo As três desiodases de iodotironina catalizam a iniciação (D1, D2) e o término (D3) dos efeitos dos hormônios tireoideanos nos vertebrados. Enquanto D1 e D3 são proteínas de meia-vida longa localizadas na membrana plasmática, a D2 é uma proteína residente do retículo endoplasmático com meia-vida de apenas 20 min. Nesta série de estudos, foram investigados: (1) os efeitos causados pela combinação da disrupção do gene da D2 (Dio2-/-) com a deficiência familiar de D1 (camundongos C3H) na homeostase do hormônio tiroideano e apesar da múltipla deficiência de D1 e D2, animais C3H-D2KO apresentam T3 sérico na faixa eutiroidea, sugerindo mecanismos compensatórios, que promovem (i) aumento de aproximadamente 2 vezes nos níveis de T4 sérico, comparando com camundongos da linhagem C57/BL6 (C57) e, (ii) aumento da atividade de D1 hepática e renal, 8,4 e 2,0 vezes, respectivamente, em comparação com animais C3H. E ainda, este mecanismo compensatório não depende de aumento da atividade da glândula tiróide ou diminuição do “clearance” de T3 mediado pela D3; (2) o papel da D2 no sistema de retroalimentação negativa do TSH mediado pelo T4 na pituitária, o qual se revelou fundamental neste sistema e que, apesar de sofrer degradação induzida pelo substrato como em qualquer outro tecido que expressa D2, a alta taxa de síntese da enzima assegura atividade e, conseqüentemente, produção constante de T3, mesmo na vigência de doses de T4 muito acima do fisiológico; (3) a importância da geração de T3 adaptativa mediada pela D2 para a resposta termogênica do BAT, a qual não está limitada a mediar a responsividade à catecolaminas, mas também promover lipogênese no tecido, essencial para fornecer substrato para oxidação mitocondrial e, conseqüentemente, desacoplamento e geração de calor; (4) o papel da D2 na conversão da célula pré-adiposa marrom em célula madura, que confirmou in vitro a importância da D2 para a capacidade termogênica deste tipo celular e seu papel chave no recrutamento do programa de diferenciação, o qual, na ausência de D2, apresenta um déficit de ~25%.

The three iodothyronine deiodinases catalyze the initiation (D1,D2) and termination (D3) of thyroid hormone effects in vertebrates. While D1 and D3 are long-lived plasma membrane proteins, D2 is an endoplasmic reticulum resident protein with a half-life of only 20 min. In these series of studies, we investigated: (1) the effects in thyroid hormone homeostasis caused by the combined targeted disruption of D2 gene (Dio2-/-) and inbred D1 deficiency (C3H mice), and despite the multiple D1 and D2 deficiency, C3H-D2KO animals present serum T3 in the euthyroid range, suggesting compensatory mechanisms that promote (i) ~2 fold increase in serum T4, when compared to C57/BL6 (C57) mice and (ii) increase in hepatic and renal D1 activity of 8.4 and 2.0 fold, respectively, when comparing to C3H animals. Furthermore, this compensatory mechanism does not depend on increased thyroidal activity or decreased in D3-mediated T3 clearance.; (2) D2 role in the T4-mediated TSH feedback in the pituitary, which place D2 in a pivotal role in this system, and despite being target to the substrate induced degradation as in any other D2-expressing tissue, the high rate of D2 synthesis assure activity, and consequently, constant T3 production, even at high doses of T4, well above the physiological levels; (3) the importance of adaptive D2-mediated T3 generation to the BAT thermogenic response, which is not limited to mediate responsiveness to catecholamines, but also promote lipogenesis in the tissue, essential to make available substrate for mitochondrial oxidation and, consequently, uncoupling and heat generation; (4) D2 role in brown pre-adipocyte to mature cell conversion, confirming in vitro the importance of D2 to this cell type thermogenic capacity, and its key role in the differentiation program recruitment, which in D2 absence, presents a ~25% déficit.
Palavra-chave Hormônios tireóideos
Iodeto peroxidase
Termogênese
Idioma Português
Data de publicação 2006
Publicado em CHRISTOFFOLETE, Marcelo Augusto. Desiodases de iodotironinas: relevância para a homeostase do hormônio tiroideano e tecido adiposo marrom. 2006. 115 f. Tese (Doutorado em Ciências) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, 2006.
Publicador Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 115 p.
Direito de acesso Acesso aberto Open Access
Tipo Tese de doutorado
Endereço permanente http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/21364

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Nome: Publico-21364.pdf
Tamanho: 21.39MB
Formato: PDF
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